結直腸癌是當今世界最常見的惡性腫瘤之一，居常見腫瘤發(fā)病率的第3位。在我國，結直腸癌的發(fā)病率也逐年增長，己成為威脅我國人民健康的重要疾病之一。 絕大多數患者在診斷時因為肝內廣泛轉移或是合并其他部位的轉移而已經失去肝轉移灶手術切除的機會，僅約10％一20％的患者能接受根治性手術。 新輔助化療是指在實施局部治療方法（如手術或放療）前所做的全身化療，目的是使腫塊縮小、及早殺滅看不見的轉移細胞，以利于后續(xù)的手術、放療等治療。它能使患者從初始不可手術轉化為可手術切除，以及減少早期復發(fā)，是改善結腸癌肝轉移患者預后的關鍵。 之前我們有文章介紹過新輔助化療的相關知識“化不可能為可能”--不可切除結直腸癌肝轉移的新輔助化療，下面讓我們一起來了解一下新輔助化療的方案應該怎么選。 理論上，對于轉移性結直腸癌治療有效的方案均可作為新輔助化療的方案。根據患者的個體情況，新輔助化療方案可選擇奧沙利鉑聯合氟尿嘧啶的FOLFOX方案，或以伊立替康聯合氟尿嘧啶的FOLFIR方案。美國國立綜合癌癥網絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南一直將FOLFIRI與FOLFOX方案作為2A類推薦，但鑒于FOLFIRI方案的證據多來源于回顧性研究結果，2017年NCCN指南將FOLFIRI方案降為2B類推薦。歐洲腫瘤內科學會(European Society for Medical Oncology，ESMO) 指南根據EORTC 40983研究的結果，從2014年開始一直將FOLFOX方案作為唯一的推薦方案。 值得注意的是，新輔助化療的不良反應可能會降低手術的安全性，或導致轉移癌不能被切除，降低了手術切除率。以奧沙利鉑為基礎的化療方案可造成肝竇血管的損傷，導致圍術期出血增加；而以 伊立替康為基礎的化療方案則可引起肝脂肪變性，嚴重者可發(fā)生脂肪變性型肝炎，出現肝功能損害甚至衰竭，肥胖者更易發(fā)生 [1]。發(fā)表在Annals of Surgery雜志上的一個單中心回顧性分析，納入214例結腸癌肝轉移行肝切除的患者，67例患者進入最終評估，其中22例患者手術前6個月內未接受化療，另外45例患者接受全身化療，主要觀察這些患者術后死亡率、并發(fā)癥發(fā)生率、肝功能和切除后肝臟的病理情況。結果顯示，術后并發(fā)癥發(fā)生風險主要與術前化療周期有關，術前全身化療大于6周期才會增加肝大范圍切除手術的并發(fā)癥。接受6個周期或更長周期化療的患者發(fā)生術后并發(fā)癥的比例是54％，而少于6個周期的患者為僅19％。術后未發(fā)生并發(fā)癥的患者術前平均化療了5個周期，而發(fā)生并發(fā)癥的患者平均化療了12個周期 [2]。因此，新輔助化療療程不宜超過6個周期，其間應定期進行評估，及時進行手術，以盡可能降低術后并發(fā)癥發(fā)生率。 圖片：來源于網絡。 參考文獻： 1.Stevenson HL，Prats MM，Sasatomi E．Chemotherapy—induced Sinusoidal Injury(CSI)score：a novel histologie assessment of chemotherapy-related hepatic sinusoidal injury in patients with colorectal liver metastasis [J]．BMC Cancer,2017，17(1)：35． 2.2. Karoui M，Penna C，Amin—Hashem M，et a1．Influence of preoperative chemotherapy on the risk of major hepatectomy for colorectal liver metastases[J]．Ann Surg，2006，243(1)：1-7．

什么是轉移性肝癌？轉移性肝癌是由全身其他部位原發(fā)的惡性腫瘤轉移至肝臟，并在肝臟形成單個或多個的癌灶。轉移性肝癌的預后取決于原發(fā)腫瘤的部位、惡性程度、肝臟受累范圍、有無肝外轉移灶和患者的全身情況。治療宜選擇以手術切除為主的綜合治療手段進行有效干預。轉移性肝癌的基本治療方案？大腸癌：大腸癌在血行轉移時首先侵犯肝臟，大腸癌肝轉移常常是外科治療的良好適應證，治療結果也相對較好。近年來肝轉移癌的手術治療率明顯升高，肝切除術已成為標準治療方法。胃癌：肝切除在IV期胃癌患者中不能被廣泛認同，新輔助化療可使病灶減小，達到降期的效果。術后輔助化療主要針對術后復發(fā)，兩種化療方式配合手術治療可明顯提高患者生存率。對于單發(fā)胃癌肝轉移灶是否可以手術切除，需要結合胃癌生物學行為謹慎評估。乳腺癌：乳腺癌患者出現肝轉移通常被認為是全身轉移的一個局部表現，以往的治療更傾向于保守的全身化療和激素治療，效果欠佳。有回顧性研究證實，乳腺癌肝轉移行肝切除組患者預后優(yōu)于保守治療組。術后應積極根據激素受體、Her-2基因是否擴增來積極實施輔助治療。胰腺癌、腎癌：胰腺癌的肝轉移和腹膜轉移預示著預后嚴重不良。目前的回顧性研究不建議手術治療。腸癌肝轉移的外科手術指征？約有1/3 的結直腸癌患者在診斷原發(fā)腫瘤的同時已經出現了肝臟轉移，對于病灶可切除的患者來說，手術是提供長期存活的唯一治療選擇，5年生存率可達50%以上。目前認為腸癌肝轉移切除的手術指征如下：（1）原發(fā)灶可切除或已切除（達到R0切除標準）；（2）轉移灶可切除（達到R0切除標準）（3）不伴有其他部位轉移灶；（4）保留至少2個肝段，術后肝功能正常。隨著外科學技術的發(fā)展，腹腔鏡聯合切除術為轉移性肝癌患者帶來了福音。對實行腹腔鏡肝切除與開腹肝切除術進行比較，第1、3或5年生存率無統(tǒng)計學差異。腹腔鏡肝轉移灶切除的指征如下：（1）病灶位于肝臟相對表淺的位置；（2）腫瘤直徑< 5cm 且不足2個肝段的病灶；（3）無肝膽疾病手術史的患者；（4）肝功能要求在B級以上，且其他臟器無嚴重損傷的患者。對于巨大或者具有多發(fā)病灶的轉移性肝癌患者，聯合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術（ALPPS）能使患者的殘余肝臟體積在較短的時間內獲得較快增長，從而獲得根治性切除的機會。ALPPS在快速增加殘肝體積、縮短兩次手術間隔、提高腫瘤根治性具有較好的優(yōu)勢。但ALPPS必須在具有較多復雜肝臟手術經驗的中心開展?？傊l(fā)腫瘤發(fā)生了肝轉移并不是意味著“不可治”，積極的影像學評估、新輔助降期轉化治療、精準的外科手術、術后積極的輔助治療必將為轉移性肝癌患者帶來新的希望。

本以為不過是稀松平常的“闌尾炎”，46歲的李女士（化名）萬萬沒想到，她的生活從此被徹底顛覆。 6月底的一天，李女士突發(fā)腹痛，到當地醫(yī)院急診查了B超顯示是“腫大闌尾，子宮前峽部切口區(qū)積液”，掛了鹽水腹痛就緩解了。李女士工作忙，便沒有做手術，想著應該就是個闌尾炎，先吃藥頂一陣。不想，接下去這些天腹痛反反復復，吃藥、掛鹽水都不頂用，嚴重影響了工作和生活。李女士又一次因腹痛難忍來到當地醫(yī)院急診時，想著長痛不如短痛，于是接受了醫(yī)生的建議，簽署了手術同意書，被推進了手術室。然而，就在這幾個小時的手術期間，李女士的生命之軌驟然拐入了晦暗莫測的陰影之中。等待麻醉蘇醒的李女士的，不是家人欣慰的安撫，而是醫(yī)生凝重的面容和家人慌亂不知所措的蒼白神色。 不是闌尾炎，是盲腸癌，包括盲腸在內的右半邊結腸已經切除了，惡性程度比較高，而且已經有肝轉移了！李女士回想起被告知病情的那一時刻，仍有種茫然和失真感。怎么就是來勢洶洶的盲腸癌？腸子上的腫瘤已切除，肝上的怎么辦？肝轉移了是不是意味著沒有希望了？還能活多久？未過半百，事業(yè)有成、生活美滿的人生就要戛然而止嗎？ 心性堅韌的李女士出院不久就在家人陪伴下輾轉各大醫(yī)院求診，最終慕名找到了浙大二院肝膽胰外科嚴盛主任。嚴盛主任團隊在仔細研究分析李女士的病情后，表示不僅可以手術，還能用腹腔鏡微創(chuàng)的方法為她切除肝轉移灶，從而減少手術創(chuàng)傷，加速康復。 嚴盛主任表示，結直腸癌肝轉移并非不治之癥，根據2018版《中國結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南》，滿足以下3點便可行結直腸癌肝轉移手術切除，并可取得良好的效果：（1）結直腸癌原發(fā)灶能夠或已經根治性切除。（2）根據肝臟解剖學基礎和病灶范圍，肝轉移灶可完全無殘留切除（R0切除），且要求保留足夠的功能性肝組織（肝臟殘留體積≥30%～40%）。（3）患者全身狀況允許，無不可切除或毀損的肝外轉移病變，或僅為肺部結節(jié)性病灶，但不影響肝轉移灶切除決策的患者。 很快，在全面評估了李女士的全身狀況后，嚴盛主任主刀，腹腔鏡下為李女士切除了肝內的轉移病灶。腔鏡手術的優(yōu)勢是創(chuàng)傷小，術后傷口疼痛明顯減輕，對周圍組織的損傷最小，且術后恢復快。在腹腔鏡手術中，嚴盛主任團隊還使用了一個團隊自行發(fā)明的肝臟腔鏡手術小幫手——肝門阻斷帶。相較于腔鏡手術中常規(guī)使用的哈巴狗夾，自行研發(fā)的肝門阻斷帶不僅能夠在腔鏡下便捷地阻斷/放松肝門血流，還能自行控制血流阻斷的程度，既縮短手術時間，又減少出血，大大減少了對肝臟和手術病人的損傷。此外，在李女士的術前、術中和術后管理中，嚴盛主任及其手術團隊和護理、麻醉等團隊通力合作，根據加速康復外科的理念和指南，應用各種已證實有效的方法，如多模式充分鎮(zhèn)痛、早期運動、早期營養(yǎng)、早期拔管等手段，減少手術及其它治療措施所引起的應激反應，實現了早期康復、減少并發(fā)癥、減少創(chuàng)傷應激、加速器官功能恢復，從而縮短了住院時間，使李女士術后一周內就康復出院?，F在李女士已在家人的陪伴和支持下踏上了輔助化療的新征途。 嚴盛主任說，目前我國結直腸癌發(fā)病率呈年輕化趨勢，且很多病人發(fā)現時已處于中晚期，結直腸癌已通過淋巴、血液循環(huán)和直接浸潤等方式轉移到其他組織和器官。以往的觀念常常認為結直腸癌肝轉移患者已失去了手術機會，但近年來臨床實踐和研究發(fā)現，結直腸癌肝轉移仍可能實現手術根治，而早期發(fā)現、早期診斷、早期治療則為患者帶來更大獲益，因此呼吁全社會關注醫(yī)學科普，了解醫(yī)學常識，重視疾病的早期篩查，提高治愈率和生存率。 嚴盛主任提醒，如果出現便血、排便習慣（多為排便次數或糞便性狀）改變、腹部腫塊、腹部疼痛不適、貧血、腸梗阻相關癥狀時，一定要及時就診。而40歲以上人群和高危人群，則應定期腸鏡檢查以便盡早發(fā)現腸道相關病變并處理。 圖片來源：網絡

結直腸癌是當今世界最常見的惡性腫瘤之一，居常見腫瘤發(fā)病率的第3位。在我國，結直腸癌的發(fā)病率也逐年增長，己成為威脅我國人民健康的重要疾病之一。 肝臟作為連接門靜脈系統(tǒng)和腔靜脈系統(tǒng)的橋梁，因其血供豐富成為了結腸癌最先和最易侵及的器官，超過50％的結腸癌患者病程中會出現肝轉移，以手術為核心的綜合治療是唯一可能治愈結直腸癌肝轉移(colorectal liver metastases，CRLM)的方法。但絕大多數患者在診斷時因為肝內廣泛轉移或是合并其他部位的轉移而已經失去肝轉移灶手術切除的機會，僅約10％一20％的患者能接受根治性手術。另外，即使接受手術治療，仍有約70％的患者在術后出現復發(fā)轉移。 因此，如何使更多患者從初始不可手術轉化為可手術切除，以及如何減少早期復發(fā)是改善 可切除結腸癌肝轉移患者預后的關鍵。 于是，新輔助化療應運而生。 新輔助化療是指在實施局部治療方法（如手術或放療）前所做的全身化療，目的是使腫塊縮小、及早殺滅看不見的轉移細胞，以利于后續(xù)的手術、放療等治療。 近年來，有關腫瘤新輔助化療的研究越來越多，尤其是在乳腺癌等腫瘤中的研究顯示了良好的結果。它有一下幾點優(yōu)點：①新輔助化療可使原發(fā)腫瘤或轉移灶縮小，提高手術根治性切除率，降低復發(fā)率；同時可消滅術前存在的微轉移灶及亞臨床病灶；②新輔助化療后可以保留更多的肝實質，增加術后殘余肝臟的體積：③新輔助化療還可評價患者對化療藥物的敏感性，甄別出進展迅速、不適合手術的患者，避免無謂的手術創(chuàng)傷，也有利于術后的藥物選擇和預后評估。 那哪些病人可以進行新輔助化療呢？ 首當其沖的自然是潛在可切除的結腸癌肝轉移患者，對他們進行轉化治療的時候便需要新輔助化療了。轉化治療的目的并不是徹底清除微小病灶，而是為了實現肉眼可見轉移灶的腫瘤退縮，將不可手術切除的病灶轉化為可手術切除，這樣便為患者帶來了手術的機會。 其次，對于本身可切除的結腸癌肝轉移患者是否需要行新輔助化療呢？ 早在2008年，一項具有劃時代意義的研究發(fā)表在醫(yī)學頂級期刊《柳葉刀》上。這是一項隨 機對照的III期臨床研究，該研究旨在對比圍手術期化療聯合手術較單純手術能否給可切除的結直腸癌肝轉移患者帶來獲益，結果發(fā)現圍手術期化療聯合手術治療的患者，無疾病進展期較單純手術組的患者明顯延長【1】。這一研究結果的公布更是激起了研究者極大的興趣，并為此開展了一系列相關的臨床研究。雖然近些年來針對結腸癌肝轉移新輔助化療的研究不斷的開展，但是各項研究的結果卻差強人意，不能形成共識。 近年來又有新的研究將可切除患者根據復發(fā)風險高低分為高復發(fā)風險組和低復發(fā)風險組。對于低復發(fā)組，新輔助治療對無疾病進展期和總體生存期均無影響；在高復發(fā)組，新輔助化療與直接手術相比可以明顯改善患者的無疾病進展期和總體生存期，使患者獲益【2】。 其中用于評估復發(fā)風險應用最廣泛的是CRS系統(tǒng)。包括以下5點：①原發(fā)灶淋巴結轉移；②肝轉移出現時間在發(fā)現原發(fā)灶后的12個月內；③肝轉移灶> 1個；④肝轉移灶最大徑>5cm；⑤血清CEA水平> 200ng／ml。以上每項賦值為1分，分值越高，患者預后越差，復發(fā)風險越高。 目前接受度較廣的共識是對于少數復發(fā)風險極低(不足10％)的患者可以不行新輔助化療，而對于多數患者則應該實施新輔助化療。尤其是那些技術上可切除，但腫瘤復發(fā)風險為高危，CRS評分3～5分的患者可以從新輔助化療中獲益。 縱使新輔助化療給不少患者帶來了福音，但不少研究同樣也發(fā)現了它潛在的風險。比如耽誤了手術時間，導致手術治療的潛在延遲，這可能導致疾病進展的風險增加以及可切除性窗口期的喪失；此外，新輔助化療可能會引起肝臟變化，例如脂肪性肝炎，肝竇阻塞和門靜脈炎癥，對患者預后產生負面影響，并增加肝切除術后肝衰竭和死亡的風險，脂肪肝也可能掩蓋術前影像學上的轉移病灶；新輔助療法也可能“太”有效，使肝轉移灶難以通過成像和復雜的手術切除術來定位等等。 總之，手術為主的綜合治療是結腸癌肝轉移治愈的唯一手段，多項研究表明新輔助治療可使轉移灶縮小，顯著提高結腸癌肝轉移患者的R0切除率，除了低復發(fā)風險的可切除患者，均建議進行新輔助化療。 參考文獻：1. Nordlinger B，Sorbye H，et a1．Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer(EORTC Intergroup trial 40983)：a randomised controlled trial．Lancet，2008，371：1007-16．2. Ayez N，van der stok EP，et a1．The use of neo· adiuvant chemotherapy in patients with I℃sectabie coIorectal iivel' metastases：clinical risk score as possible discriminator J I． Eur J Surg 0ncol，2015，41(7)：859—867．DOI：10，1016／j ejso． 2015．04，012． 圖片：來源于網絡

臨床上一些晚期腸癌患者出現了肝轉移等，患者及家屬往往會失去治療的信心，那么轉移后的大腸癌還能手術治療嗎？其實，隨著醫(yī)學的不斷進步，對于晚期轉移大腸癌我們也不是束手無策的，目前已經有部分轉移患者通過治療延長了生命，提高了生活質量。 大腸癌最常見的轉移部位是肝臟，國外數據顯示10～25%的患者初診時即已發(fā)生肝轉移。大腸癌發(fā)生肝轉移是否能手術治療需要綜合考慮原發(fā)灶、肝轉移灶及患者身體狀況等。一般來說，在保證大腸癌原發(fā)灶可以根治切除、患者能耐受大型手術的前提下，肝轉移灶小且數目少時可以行手術治療。對于一些肝轉移灶不可切除的患者，如果術前行轉化治療（化療聯合靶向治療），使肝轉移灶腫瘤變小，同樣可以行手術治療。另外對于大腸癌肝轉移無法手術的患者，治療的主要目的則在于延長患者的生存期、提高生活質量等。 同時射頻消融也是一種針對肝轉移治療的重要術式，射頻消融是指將電極導管穿刺進入腫瘤組織，通過產生熱能殺死腫瘤細胞。根據手術方式不同分為超聲、CT、MRI引導下經皮射頻消融術，腹腔鏡射頻消融術及開腹射頻消融術等。在肝轉移灶小且數目少的情況下，射頻消融對于不能手術治療的大腸癌肝轉移患者具有一定的臨床治療效果。對于復雜大腸癌肝轉移患者，需要綜合外科（手術）、腫瘤科（放化療）、介入科（射頻消融）等多學科意見，制定相應的治療方案。 大腸癌肺轉移、骨轉移或腦轉移相對肝轉移來說發(fā)病率較低。其治療方案與肝轉移類似，只有在滿足原發(fā)灶、轉移灶可切除以及患者身體情況允許的條件才能行手術治療，或不可切除轉移灶在放化療后滿足可切除的條件也可行手術治療，具體有醫(yī)生根據患者身體情況進行綜合評估，進而制定治療方案。

肝臟是結直腸癌血行轉移最主要的靶器官，結直腸癌患者在整個病程中，約有50~60%會發(fā)生肝轉移情況。有的在結直腸癌確診時就發(fā)現的肝轉移，稱為“同時性肝轉移”，有的在結直腸癌根治術后發(fā)生的肝轉移稱為“異時性肝轉移”。一旦發(fā)生肝轉移，都提示為疾病晚期，但是不是就沒辦法治療了呢？當然不是。復旦大學附屬閔行醫(yī)院肝膽胰外科吳旭波隨著醫(yī)學的進步，特別是化療藥物在結直腸癌治療中的顯著效果，以及近10余年來，靶向藥物的良好療效，我們發(fā)現結直腸癌肝轉移病灶切除患者的術后生存時間顯著長于未手術切除的患者，特別是那些對化療藥物反應較好的患者，手術切除肝臟轉移病灶的效果更好。所以，發(fā)現肝轉移的結直腸癌患者千萬不要放棄治療，要及時就診，通過多學科團隊（MDT）的綜合評估，制定個體化的綜合治療方案，實現結直腸病灶和肝臟病灶的根治性切除，將顯著延長患者的生存時間。

肝癌可分為原發(fā)性肝癌和轉移性肝癌或繼發(fā)性肝癌。轉移性肝癌是由身體其他部位的腫瘤轉移到肝臟，但是其生物學性質是和原發(fā)腫瘤一樣的。注意：轉移到肝臟的腫瘤與原發(fā)性肝癌是不一樣的。轉移性肝癌常見的原發(fā)腫瘤有結直腸癌、胃癌、膽囊癌、胰腺癌和卵巢癌等。腫瘤可通過血行、淋巴系統(tǒng)、直接蔓延等方式。肝轉移的數目可一個或數個。以結直腸癌肝轉移為例，可分為同時性肝轉移和異時性肝轉移。同時性肝轉移是指結直腸癌確診前或確診時發(fā)現的肝轉移。異時性肝轉移是指結直腸癌根治術后發(fā)現的肝轉移。對于肝轉移的病人來說，建議進行MDT多學科會診的治療模式，包括原發(fā)疾病的科室、肝膽外科、消化腫瘤內科、放療科、介入科、病理科和影像科等專業(yè)的醫(yī)生?？梢跃C合患者的一般狀況，給于最合理、最恰當的綜合治療方案。

一，概述盡管超過50％的結直腸癌（CRC）患者在疾病過程中會發(fā)生肝轉移，當前，僅只有不到25％的結直腸肝轉移（CRLM）患者可以手術切除。目前，包括邊緣陰性切除在內的多模式療法是唯一與5年50％生存率相關的治療策略[1]。因此，有必要努力提高CRLM患者的可切除率。目前，這些努力包括采用化學療法進行積極的多學科管理、創(chuàng)新的手術策略和介入技術。CRLM的可切除性應在三個不同的領域中得以定義，并且遵守分階段方案，這對CRLM患者進行術前評估以及正確選擇至關重要（圖11.1）。 作為逐步評估的一部分，所有患者都必須接受全面的術前評估，首先從醫(yī)學角度出發(fā)，然后從腫瘤學角度出發(fā)，最后從技術角度確定手術切除性，尋找合適的手術適應者。 適當的患者選擇，再加上注重細節(jié)的護理，就可以保證安全而成功的肝切除術得以開展。圖11.1逐步評估結直腸肝轉移患者可切除性的核心要素二，確定可切除性的構成要素1、核心醫(yī)學評估評估CRLM患者的第一步是從醫(yī)學和生理學角度評估其可切除性。具體而言，一個患者只有具備耐受一次或多次腹部手術全身麻醉的能力，才能確保其肝臟疾病得到安全地切除。需要考慮的重要因素包括慢性合并癥，潛在的肝功能損害以及急性感染或血栓形成。隨著對具有多種受控合并癥的患者可以耐受現代肝手術的認識越來越深入，在對所有已知合并癥進行系統(tǒng)的審查后，應對鑒定出的合并癥進行單獨評估，以確定每種合并癥的控制程度。考慮到在許多肝切除術中遇到的低中心靜脈壓麻醉和門靜脈阻斷對心血管系統(tǒng)的要求，心臟病和/或肺部疾病的病史尤為重要。必須對這類合并癥進行徹底調查，因為控制不佳的心臟或肺部疾病會使患者面臨術中和術后并發(fā)癥的重大風險。任何潛在的肝臟疾病也應納入考慮。 應查明慢性肝功能不全和/或繼發(fā)于肝炎、飲酒/濫用或肥胖（即非酒精性脂肪肝疾?。┑母斡不∈?。更確切地說，應該評估先前治療對肝功能的影響。特別是，已知某些全身性化療方案會引起肝功能障礙（例如，奧沙利鉑誘導的血管變化和伊立替康誘導的脂肪變性）。根據患者肝臟功能障礙的嚴重程度，可能需要進行術前危險因素調整和/或術中增加預防措施，以確保安全手術并降低術后肝功能不全的風險。在某些情況下，患者肝功能低下可能會導致腫瘤無法切除。最后，應確定是否存在急性疾病過程，例如感染或血栓栓塞性疾病。由于這些過程可能會增加麻醉和手術的風險，因此治療方案應重新考慮。然而，延遲手術干預以治療急性疾病會讓疾病處于進展的風險，因此僅僅推遲手術來治療上述的急性過程也不一定是最佳選擇?？祻秃蛧中g期醫(yī)學的進步，使得從醫(yī)學角度被認為可切除的CRLM患者的數量增加了。此外，微創(chuàng)技術利用率的提高和加速康復外科理念（ERAS）的提高使手術總體上更安全。也就是說，患者的選擇仍然是最重要的，并且存在上述術前檢查的輔助手段（例如，多種風險計算因子和脆弱指數），以幫助識別最佳狀態(tài)的患者，使其接受圍手術期風險較低的大手術。2、患者年齡的考慮先前的研究表明，年齡不是CRLM患者長期生存的重要預后變量。因此，在沒有其他禁忌癥的情況下，年齡本身不應被視為手術禁忌癥。相反，應該將年齡視為一種警告信號，因為老年患者往往合并癥數量增加，因此合并癥控制不良的風險增加，從醫(yī)學的角度來看，合并癥可能被看作是手術禁忌癥。通常，需要對手術的老年患者進行異常細致的篩選和選擇。盡管對所有考慮手術切除的CRLM患者都會進行全面的術前醫(yī)學評估應包括對基礎身體狀況、認知和營養(yǎng)狀況的評估，這些對于評估高齡患者尤其重要。通常使用可以在外科輕松使用的篩查工具（例如：握力、Timed Up and Go測試和Mini-Cog測試）和實驗室評估綜合起來對這些方面進行評估。這些評估的目的是檢測虛弱程度，這與預測圍手術期風險的增加，術后恢復的延遲以及從手術到恢復進一步的腫瘤治療（RIOT）之間的時間間隔相關，這些因素已得到證明[2]。這些篩選工具還可以幫助確定容易糾正的危險因素，最終使更多的CRLM患者能夠接受切除手術。對于不可治愈的危險因素的識別也很重要，因為應使患者了解此信息，以便就肝切除術的風險提供完全知情同意信息。3、腫瘤可切除性評估 建立適合手術的健康條件后，評估CRLM患者的下一步是確定腫瘤的可切除性。這是指根據潛在的腫瘤生物學行為，選擇可能從手術中受益的患者。盡管所有CRLM患者在腫瘤TNM分期系統(tǒng)中均被分類為IV期，但在該患者人群中觀察到相當大的生存異質性。這種異質性與幾個因素有關，包括患者特征、原發(fā)性腫瘤以及肝內和肝外轉移性疾病等。一般而言，適宜做CRLM切除的患者肝外疾病應很輕，如果接受術前全身化療，則應在影像學上證明病情穩(wěn)定或有反應，并相應地有血清腫瘤標志物的降低。腫瘤可切除性的評估涉及血清腫瘤標志物的評估和完整的放射學分期，可能包括內窺鏡評估。血清腫瘤標志物（最常見的是血清癌胚抗原）的趨勢可以反映疾病的嚴重程度或對術前治療的反應。術前CEA水平明顯升高（即> 200 ng / mL）表明早期復發(fā)的高風險[3]。同樣，術前化療期間CEA的急劇升高表明疾病的控制較差，可能是切除的禁忌癥，而在治療過程中CEA的水平降低則預示了更好的預后。不幸的是，多達30％的CRLM患者體內CEA水平正常。放射學分期和內窺鏡評估對于評估原發(fā)性腫瘤和轉移性疾病都很重要。對于原發(fā)腫瘤，放射學分析和內窺鏡檢查評估有助于確定原發(fā)腫瘤部位是否已經完全治愈，或者不是，則能否切除。值得注意的是，CRLM患者的原發(fā)腫瘤位置和組織學分級均不是影響患者預后或長期存活的重要預測指標。然而，原發(fā)性腫瘤的分期可用于轉移性疾病的風險分層。特別是伴有原發(fā)腫瘤區(qū)域淋巴結陽性的患者在肝轉移瘤切除后更容易復發(fā)[4]。放射學分期還用于量化肝轉移和肝外疾病的數量和位置。對于接受術前全身治療的患者，放射學研究還有助于評估對治療的反應。CRLM的不良預后因素包括肝轉移的數目較多（即> 3-5），雙側疾病以及最大腫瘤尺寸大于5厘米。相對于原發(fā)腫瘤，肝轉移的診斷時機也是關鍵的預后因素。具體而言，同時轉移通常的定義是距原發(fā)腫瘤診斷后不到一年的肝轉移診斷，其生存期短于異時轉移（距離原發(fā)腫瘤診斷大于一年）。肝外疾病是公認的最有用的外科手術預后因素之一。近年來，對這種疾病的治療方法有了新的評估。例如，從歷史上看，非肺外肝病被認為是肝切除術的禁忌證。但是，一個在熱灌注和肝切除方面都有豐富經驗的法國大型研究小組發(fā)現，肝外疾病的數量比實際位置更能影響預后。此外，無論可切除狀態(tài)如何，低肺轉移負荷的存在都不再是肝切除的禁忌證。其原因是這些患者的發(fā)病率和死亡率很少與肺衰竭有關。兩項評估肝和肺CRC轉移影響的大型研究探究了同時切除這兩種類型轉移對預后的影響，發(fā)現其5年生存率為30％。相反，轉移到肝門淋巴結的疾病預后極差，在幾乎所有肝門淋巴結陽性的手術患者中都發(fā)生疾病復發(fā)。同時，關于肝外轉移疾病管理的共識性聲明得出的結論是，沒有確信的數據表明，用于轉移性CRC治療性肝門淋巴結清掃術可提高生存率。在高度選擇的患者中，對于轉移到其他肝外部位的患者而言，肝切除確實有效。這已通過幾項大型回顧性研究得到了證實，這些研究評估了腹膜、腸系膜、腹膜后淋巴結和多個實體器官的切除。研究報告了5年生存率，范圍從20％到28％不等，并且根據他們的結果發(fā)現，肝切除術聯合肝外疾病的手術切除適合某些患者。最后，腫瘤分子特征分析是一個快速發(fā)展的領域，在確定可切除性時必須考慮這一點。早期資料表明，在KRAS突變的腫瘤中，對EGFR抑制劑的反應較差[5]。最近的研究表明，KRAS基因內的各種突變位點可預測不同的臨床行為和復發(fā)模式[6，7]。還研究了具有KRAS突變與TP53或PIKC3A突變結合的腫瘤。結果表明，與僅具有KRAS突變的腫瘤相比，具有TP53或PIKC3A突變的腫瘤顯示出對全身治療的反應較差，并且存活率降低。最后，在CRLM病人BRAF突變的研究中，雖然更少見，但其與外科手術后極早復發(fā)有關。未來，對腫瘤突變狀態(tài)影響的進一步了解，可能使基于腫瘤突變譜的真正個性化的醫(yī)學和外科治療成為可能[8]。4、預測模型和臨床風險計算應用上述腫瘤危險因素，多項回顧性研究開發(fā)了預測模型，以對轉移灶切除后的生存進行分層[3]。在Fong等人的系列文章中，發(fā)現以下七個參數是預后不良的獨立預測因素：（1）肝外疾病的存在；（2）陽性切緣；（3）與原發(fā)性CRC腫瘤相關的淋巴結轉移；（4）無病生存期小于1年；（5）最大肝轉移灶大于5 cm；（6）超過一個肝轉移；（7）血清CEA大于200 ng / mL。隨后得出的MSKCC術前臨床風險評分（CRS）系統(tǒng)利用后五個因素的均等權重，每個陽性標準均計為一分。這些因素中0–2的存在與良好的預后和47％的5年生存率相關。因此，作者建議CRS為0–2的CRLM患者是早期肝切除的良好適應者，而CRS≥3的患者應考慮進行非手術干預，使之可能在將來進行手術。在臨床試驗中，已證明該系統(tǒng)可用于選擇患者進行其他放射學分期、腹腔鏡診斷[9]、新輔助治療、消融和臨床試驗分層。最近，已經開發(fā)了更復雜的預測模型，包括復雜的列線圖和多因素預測指數。 這些模型較高的準確性必須與它們對勞動密集型數據處理和計算的要求相平衡。此外，目前，盡管區(qū)分結果并提供其他預后信息的系統(tǒng)很有效果，但即使發(fā)現復發(fā)風險很高，它們也很少能提供絕對數據來支持拒絕患者手術的決定。這些系統(tǒng)目前可用于臨床試驗，并促進整個臨床研究之間的對比。5、技術上可切除性的確定只有在確認醫(yī)學和腫瘤學可切除性后，才能解決技術可切除性。技術可切除性是指在顯微鏡下切緣陰性的情況下清除所有轉移灶并保留足夠的功能肝體積的能力。通常，這需要保留兩個連續(xù)的肝段，并有足夠的血液流入、流出和膽道引流。為了評估技術可切除性，既需要進行體積分析的肝臟特異性成像，也需要對可以執(zhí)行的手術技術和方法有清楚的了解。隨著可用成像方式的數量和保真度的提高，用于檢測大于1厘米的肝內和肝外CRC轉移的敏感性和特異性得到了顯著提高。但是，隨著影像學技術的提高，小于1厘米不確定性病變的識別可使手術決策復雜化。CT對于CRLM患者的評估是必不可少的，因為它成本較低，獲取快速以及對肺部、腹部實心器官、淋巴結和軟組織成像較好。盡管MRI比CT更昂貴且對患者好處并不比CT高，但應考慮在困難情況下使用MRI和肝細胞特異性造影劑（例如，診斷不確定性，脂肪變性肝，全身治療后病變消失）。在過去的幾年中，CRLM的運營管理知識和經驗呈指數增長。現在的手術選擇包括解剖性肝切除術、一期保留肝實質的切除術、聯合或不聯合進行門靜脈栓塞術（PVE）的傳統(tǒng)兩期肝切除術（TSH），相關的肝分離和門靜脈結扎后分期肝切除術（ALPPS），局部消融技術，以及肝動脈灌注療法（HAI）。此外，影像診斷學的進步，未來肝殘余（FLR）增加（例如PVE后），圍手術期麻醉和藥物以及患者選擇等方面的進展，使肝臟手術更加安全，并使手術干預成為可能。盡管手術入路的數量增加了，但缺乏研究證明一種方法比另一種方法更具優(yōu)勢。因此，關于CRLM患者的最佳手術治療仍存在爭議。由于CRLM是肝膽外科越來越普遍和具有挑戰(zhàn)性的問題，我們認為他們不應該局限于單一的治療策略。相反，外科醫(yī)生應該依靠多學科團隊的方法和利用所有可用的外科工具，從而使最大數量的患者得到治療。為了實現這一點，現已提出了一種特定的方法來確定技術可切除性，該方法利用所有可用的外科工具，并基于對轉移性疾病的范圍和分布的算法評估各自應用這些工具[10]。這一概念框架最好的理解是通過對肝內疾病進行兩個維度的分類，評估右半肝與左半肝以及周圍與中心的疾病分布。（圖11.2）圖11.2評估結直腸肝轉移的分布和程度以告知手術治療策略的算法。對于每種情況，右肝都用藍色建模，左肝用紅色建模。腫瘤以實心圓表示，實質保留切除表示為空心圓，消融表示為空心星。（PVO門靜脈阻塞，RH右葉切除術）6、雙葉外周疾病對于全外周型雙葉CRLM患者，建議采用一期保留實質的肝切除術（PSH）。在這種方法下，術中超聲引導用于多個非解剖性肝部分切除術。這種方法的優(yōu)點是其逐個切除病灶和未受累肝組織的保留。研究已經證實了早期對PSH局部和肝內復發(fā)率更高的擔憂是沒有必要的，并顯示PSH的復發(fā)率和生存率與更廣泛的切除技術相似[11]。此外，PSH能夠保存未受侵犯的肝臟，這與在隨后肝臟局部復發(fā)的情況下更高的搶救率和存活率相關。在準備PSH時，可以使用基準標記來幫助定位小而深的轉移灶。具有這些特征的轉移瘤在術前全身治療過程中很容易消失。根據疾病的范圍和分布，以及提供者的經驗和舒適度，PSH可通過使用腹腔鏡超聲的微創(chuàng)方法進行。重要的是，已證明開放性和腹腔鏡術中超聲對小型CRLM的敏感性和特異性相似。手動輔助方法與完全腹腔鏡切除術的切口具有相同的恢復優(yōu)勢，而肝臟觸診對影像學隱匿病變具有額外的優(yōu)勢。7、右肝外周，左肝中央疾病對于周圍性右半肝和中央左半肝的CRLM患者，規(guī)則的左肝切除術可與一個或多個右肝PSH合并。在只有一個左中央轉移灶的情況下，也可以考慮用PSH消融左葉中心腫瘤或解剖性肝部分切除術治療右側病變。這些方法中的任何一種都可以以單階段的方式執(zhí)行。后者展示了局部消融技術與手術切除相結合如何擴大雙葉CRLM患者的治療選擇。盡管比所有疾病的切除術都差，但與非手術治療相比，切除和消融的策略具有更高的效果。當腫瘤小于3cm且與主要血管分離時，可獲得最佳消融效果。關于消融技術，雖然冷凍治療在歷史上已經被使用過，但是大多數中心目前使用射頻消融或新興的微波消融技術。8、右肝中央型，左肝外周疾病當CRLM患者的右肝中央有轉移時，通常需要右肝切除術?？紤]到左右肝體積的差異，需要進行傳統(tǒng)的右肝切除術和額外的左肝切除術，這組患者術后肝功能不全的風險最大。在顯性右肝轉移瘤和左外周肝轉移瘤的情況下，通常需要一個分期手術來實現所有CRLM的切除，同時保留足夠的FLR?？梢允褂脗鹘y(tǒng)的TSH或ALPPS程序來實現這一點。在早期，TSH是在沒有PVE的情況下進行的，并且可以預測與術后高死亡率相關，最常見的原因是肝功能不全。在兩個階段之間增加PVE以誘導FLR肥大，這種治療方式降低了第二階段手術后的發(fā)病率和死亡率。特別是，那些在CT容積測量上顯示適當肥大的患者在PVE術后3-4周進行了第二階段手術。這是典型的右肝切除術，可能擴展到包括全部或部分IV段。在第一階段手術時結扎門靜脈作為PVE的替代方法也有過描述，但是這種方法誘導的肝臟再生不如栓塞微球和彈簧圈的PVE。2012年，采用ALPPS方法進行分期肝切除術。在這項新手術的第一階段，右門靜脈結扎結合實質橫斷和清除FLR外的病灶。第二階段在第一階段后1-2周的同一住院期間進行。現已證實，ALPPS與FLR迅速而顯著的增生以及兩個階段手術的高完成率有關。然而，ALPPS圍手術期的發(fā)病率和死亡率高于傳統(tǒng)的TSH方法。此外，有證據表明，與PVE后發(fā)生的肝肥大相比，ALPPS第一階段后出現的快速增生與足夠的肝功能之間的聯系不那么可靠。最后，早期腫瘤學結果表明，與其他方法相比，ALPP術后無復發(fā)和總生存率（OS）較低，但長期隨訪數據尚不可用。由于它一貫的高完成率，低圍手術期發(fā)病率和死亡率，以及良好的生存結果，目前CRLM這種分布的治療標準仍然是TSH和PVE[1]。9、雙葉中央性病灶具有這種疾病分布的CRLM患者通常不適合R0切除術。如果左側轉移受限，可考慮右肝切除合并消融。多發(fā)性雙葉、中心轉移灶是真正不可切除的疾病，是HAI治療的適應證。與全身療法相比，基于動脈的治療方式可將更高的細胞毒性藥物和/或放射線直接傳遞至轉移灶，同時降低潛在的全身毒性。當用作一線治療時，通過HAI泵進行的化療可帶來40%-50%的腫瘤緩解率。當HAI泵與全身化療聯合使用時，或在一線全身化療失敗后使用泵時，反應率更高，這一結論已得到證實。此外，在最初不可切除的病人中使用HAI療法可能導致腫瘤縮小，并在某些患者中達到可切除程度。目前的共識指南建議，在經驗豐富的中心，HAI治療應作為多學科項目的一部分進行。其他以肝動脈為基礎的治療（如放射性栓塞和經導管動脈化療栓塞術）也應給予治療考慮。三、高?；颊叩倪M一步評估對于根據初步術前評估發(fā)現的高危手術患者，在接受非手術干預后進行重復評估是有必要的，因為有些患者會轉為手術適應者。在CRLM患者中，需要重復手術評估的兩種常見情況是需要足夠的FLR或疾病負擔較大。如前所述，PVE具有較高的技術和臨床成功率，并最終使許多最初殘留肝臟較小的CRLM患者發(fā)展出足夠的FLR。PVE的確切時機（即術前與分期手術之間）取決于患者疾病的負擔程度和分布。不管時間，重復影像學檢查總是在PVE后的幾周內進行，以評估肝臟代償性增生的程度和潛在的疾病進展，并計算新的FLR容積。如果發(fā)現容量足夠，并且從醫(yī)學、腫瘤學和技術角度來看，患者是外科手術的適應者，則可以進行切除手術。CRLM患者也可能被看作是手術的高危人群，因為疾病負擔大，降低了R0切除的可能性，增加了早期復發(fā)的機會。在這些情況下，術前全身治療是首選的治療方法?；熡袔讉€好處，所有這些都有助于最終實現手術切除。就肝臟疾病本身而言，全身治療可減輕疾病負擔，從而使R0切除成為可能，并有助于提高手術時的切緣陰性率。已經發(fā)現，這種改善切緣陰性率的方法可以改善無病生存率[12]。全身治療也可用于治療任何肝外疾病。也許最重要的是，對高危患者進行術前化療可以在體治療腫瘤的效果觀察。十多年前，有人指出術前全身治療的進展與術后不良DFS相關。具體來說，Adams等人發(fā)現腫瘤進展患者的DFS僅為3%，而在病情穩(wěn)定或有疾病反應的患者中DFS為20-21%。其他團隊隨后證實了這一發(fā)現。在2012年AHPBA/SSO/SSAT結直腸肝轉移治療共識會議上，進一步完善了這種情況下可切除性的標準。特別是，考慮到他們的不同結果，建議接受系統(tǒng)治療的患者在現有疾病中生長緩慢（即生長不改變所需肝切除的大?。┱?，建議進行手術切除。相比之下，在術前治療期間出現新病變的患者應推薦其他非手術治療，以期在任何可能的手術前實現疾病控制。對術前全身治療有積極反應的患者，其預后更為良好。事實上，在完全病理反應的情況下（定義為腫瘤面積的50%以上由非活性腫瘤細胞組成），OS在5年內接近75%[13]。此外，術前全身治療的病理反應已被發(fā)現是結直腸癌轉移切除術后長期生存率的最強預測因子[13]。一個警告是，即使有相當大比例的腫瘤細胞通過有效的全身治療被減滅，大腸癌的轉移也可能不會同步縮小。由于RECIST和修正的RECIST標準很大程度上是基于測量的最大腫瘤直徑的變化，這些標準可能不能為病理反應的提供適當替代方法。為了克服RECIST標準的局限性，我們開發(fā)了一種基于腫瘤縮小、邊界清晰和對比增強的CT成像反應標準。這些反應標準已被證明與手術和醫(yī)學治療的CRLM患者的病理反應和長期預后相關[14]。提供術前全身治療的最后一個好處是，它可以預測對化療中斷的耐受性，如果患者接受手術，這是不可避免的，并且可以預測后續(xù)多學科治療團隊推薦的輔助治療潛在的耐受性。四、結論對CRLM患者，肝切除是標準的治療方法。根據生理學、腫瘤學和技術方面對可切除性進行有序評估是確定最適合外科手術的患者的必要條件。重要的是要記住在充分確定患者可切除性方面存在的潛在障礙，包括原發(fā)腫瘤手術治療不充分和術前全身治療過度，這可能導致肝毒性和/或全身毒性，從而妨礙手術。在確定CRLM患者可切除性的整個過程中，低質量的成像也是一個重要的障礙，因為未檢測到的CRLM不會進行手術，而且術前和術中轉移瘤檢測不佳會影響安全的R0切除。在這一章中，描述了一個逐步確定病人可切除性的框架。在適當選擇的病人中，肝轉移瘤切除術可以由經驗豐富的外科醫(yī)生進行，其發(fā)病率和死亡率都應在可以接受范圍。此外，手術可延長大多數患者的生存期，并為治愈提供了最好的可能性。展望未來，更有效的生物和細胞毒療法的出現將繼續(xù)擴大治療選擇，并增加可能受益于切除術的患者人數。五、參考文獻1. Brouquet A, Abdalla EK, Kopetz S, etal. High survival rate after two-stage resection of advanced colorectal liver metastases: response-based selection and complete resection define outcome. J Clin Oncol. 2011;29:1083–90.2. Aloia TA, Zimmitti G, Conrad C, etal. Return to intended oncologic treatment (RIOT): a novel metric for evaluating the quality of oncosurgical therapy for malignancy. J Surg Oncol. 2014;110:107–14.3. Nordlinger B, Guiguet M, Vaillant JC, etal. Surgical resection of colorectal carcinoma metastases to the liver. A prognostic scoring system to improve case selection, based on 1568 patients. Association Francaise de Chirurgie. Cancer. 1996;77:1254–62.4. Okuno M, Goumard C, Mizuno T, etal. Prognostic impact of perihepatic lymph node metastases in patients with resectable colorectal liver metastases. Br J Surg. 2018;105:1200.5. Bos JL, Fearon ER, Hamilton SR, etal. Prevalence of ras gene mutations in human colorectal cancers. Nature. 1987;327:293–7.6. Pereira AA, Rego JF, Morris V, etal. Association between KRAS mutation and lung metastasis in advanced colorectal cancer. Br J Cancer. 2015;112:424–8.7. Vauthey JN, Kopetz S, Aloia TA, Andreou A.KRAS mutation in colorectal cancer metastases after adjuvant FOLFOX for the primary. Br J Cancer. 2012;107:1442–3; author reply 1444.8. Vauthey JN, Kopetz SE.From multidisciplinary to personalized treatment of colorectal liver metastases: 4 reasons to consider RAS.Cancer. 2013;119:4083–5.9. Jarnagin WR, Conlon K, Bodniewicz J, etal. A clinical scoring system predicts the yield of diagnostic laparoscopy in patients with potentially resectable hepatic colorectal metastases. Cancer. 2001;91:1121–8.10. Cloyd JM, Aloia TA.Hammer versus Swiss Army knife: developing a strategy for the management of bilobar colorectal liver metastases. Surgery. 2017;162:12–7.11. Torzilli G, Procopio F, Botea F, etal. One-stage ultrasonographically guided hepatectomy for multiple bilobar colorectal metastases: a feasible and effective alternative to the 2-stage approach. Surgery. 2009;146:60–71.12. Nordlinger B, Sorbye H, Glimelius B, etal. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet. 2008;371:1007–16.13. Blazer DG 3rd, Kishi Y, Maru DM, etal. Pathologic response to preoperative chemotherapy: a new outcome end point after resection of hepatic colorectal metastases. J Clin Oncol. 2008;26:5344–51.14. Chun YS, Vauthey JN, Boonsirikamchai P, etal. Association of computed tomography morphologic criteria with pathologic response and survival in patients treated with bevacizumab for colorectal liver metastases. JAMA. 2009;302:2338–44.

一、介紹許多結直腸癌患者會發(fā)展成轉移性疾病，而大部分在肝臟中。不幸的是，即使采用擴展標準，大多數結直腸癌肝轉移（CRLM）患者也無法切除，只有約25％的可能切除。肝切除術是與長期生存相關的唯一療法之一，據報道5年生存率為50–60％。隨著外科手術技術的進步和更新的化療方案，可能有更多的患者可以進行切除術，其中包括一些過去被認為無法切除的患者。然而，即使采用這種方法，其目的仍然是在保留足夠的功能性肝組織的同時去除所有明顯的肉眼可見的轉移性疾病。雖然可以實現長期生存，但預后可能會有所不同?，F已發(fā)現一些臨床病理因素是生存的獨立預測因素，包括轉移的數量和大小、術前CEA、無病間隔、原發(fā)腫瘤淋巴結狀況和組織學分級。切緣狀態(tài)和寬度在歷史上也一直是重要的預后因素。但是，最近的研究挑戰(zhàn)了切緣靠近腫瘤或鏡下陽性（R1）切除術對預后存在影響的觀點。理解這一點特別重要，因為這可能是外科醫(yī)生可以控制的一個因素。在本章中，我們將討論肝切除術后邊緣陽性和最佳寬度對CRLM的影響。二、切緣陰性的定義查閱有關此主題的文獻時面臨的問題之一是CRLM中切除切緣的定義各不相同，尤其是在定義“切緣陽性”或R1切除時。 具體來說，有些將R1定義為實際的腫瘤組織學浸潤切緣（顯微鏡下可見切緣腫瘤浸潤），而另一些將R1定義為邊緣寬度<1mm [1]。 最近的研究表明，邊緣受累或≤1mm患者的總生存率與邊緣寬度> 1 mm的患者相似，建議將R1定義為邊緣寬度<1 mm [1] 。 然而，報告切緣狀態(tài)對結果影響的研究卻有所不同，或者尚未做出這種區(qū)分。三、R0切除的重要性腫瘤外科手術的關鍵原則是在切緣陰性的前提下清除所有病灶。確實，顯微鏡下切緣陽性對預后的影響已在其他惡性腫瘤中得到了明確證明，包括乳腺癌、胰腺癌和直腸癌。 顯然，CRLM切除不完全、切除后腫瘤有肉眼殘留（R2）與較差的預后相關，但R1切除CRLM后可改善預后的有力證據仍然不確切。在某種程度上，這可能是因為長期預后常常受其他腫瘤預后因素的影響，而與邊緣關系不大。切緣陽性的患者通?；加懈鼮閺V泛的疾病，因此疾病生物學狀態(tài)也較差。在對18項回顧性研究的meta分析中，與接受R0切除的患者相比，接受R1切除的患者的5年總體生存率較差（數據合并后的HR：1.60；95％CI：1.46-1.75）。 相反，De Haas等人認為，在當前有效的化療時代，預期的R1切除術不應成為手術的禁忌癥。在一項比較202個R1切除與234個R0切除的研究中，中位隨訪40個月后，各組之間的5年生存率沒有差異（R0 61％對R1 57％，P = 0.27）。R1組（28％）的肝內復發(fā)率高于R0組（17％，P = 0.004）。較權威的肝膽中心最近的報告指出，在患有雙側或最初無法切除的疾病的患者中，R1切除的發(fā)生率在10％至30％之間，常常超過50％，反映了CRLM的外科治療積極性在不斷提高[2，3]。有人認為并非所有R1切除病例的行為都相同。Vigano等人的結果表明，實質切緣陽性的患者比接受R0切除的患者局部復發(fā)率更高和生存率更差，而肝內血管分離CRLM從而實現R1切除患者的結局與R0切除術相當[3]。與其他癌癥手術相比，切緣狀態(tài)在肝臟手術中可能不那么重要的原因也可能是由于與肝切除術相關的一些技術因素。病理學家在標本中看到，使用擠壓技術或抽吸解剖器可能會獲得更寬的切緣。在切除過程中，標本肝臟的某些破裂能會在切除表面導致腫瘤種植。此外，經常用雙極電凝或氬氣刀之類的能量裝置治療殘留的肝切除表面，可能會獲得2-5 mm肝組織的額外“消融”效果，這在病理學標本上是看不到的。與其他癌癥切除術不同，目前尚未提倡在術中進行冰凍切片并切除R1切緣以將其轉化為R0，因為它沒有更好的生存優(yōu)勢。同樣，對于CRLM進行R1切除后，也未有任何術后輔助局部治療（例如放療）的建議。四、手術切緣的寬度重要嗎？傳統(tǒng)上，除了獲得陰性切緣以外，在切除CRLM時，有人還主張將陰性切緣的寬度作為一項重要的手術原則。過去，許多肝外科醫(yī)生采用“ 1厘米法則”作為最佳切除的目標，若無法實現則視為手術禁忌癥。最近，該標準已被一些人否定。大多數人都認為，如果所有的肉眼病灶被切除同時顯微鏡下切緣陰性，這個切緣是足夠的并且具有相對有利的結果。至于R1與R0的爭議，在定義、測量標準和病理變異性上的挑戰(zhàn)，這些因素會影響到切緣寬度并進而影響到腫瘤預后。 在對34項研究的meta分析中，顯示出更寬的切緣（>1cm對<1cm）與3年（合并RR= 0.86; 95％CI：0.79-0.95）、5年（合并的RR= 0.91；95％CI：0.85-0.97）和10年總生存期（合并的RR= 0.94; 95％CI：0.88-1.00）的改善相關[4]。同樣，Are等人在一項大型的單中心回顧性報告中對1019名患者進行了研究，表明邊緣寬度<1–10mm和>10mm的患者中位生存期分別為42和55個月。隨著邊緣寬度的增加，生存期逐漸增加，在25mm處達到平臺并有兩個拐點：一個在0mm處，另一個在10mm處。在調整切除類型、腫瘤的數量和大小、輸血和淋巴結疾病后，發(fā)現邊緣寬度>10mm是存活的獨立預測因子。在這項研究中，他們得出的結論是，盡管達到1 cm的切緣是可取的，但這并不能否定更為狹窄切緣的患者提供手術的可行性，因為該組患者的長期結局仍然良好。其他人質疑這個問題的研究人員無法證明邊緣寬度對生存的影響。在一項針對557例患者的多中心研究中，根據邊緣寬度沒有發(fā)現復發(fā)或生存率差異。值得注意的是，在這項研究中，邊緣的局部復發(fā)率較低，邊緣陰性的患者的復發(fā)率為2–5％。在另一項研究中，Hamady等人在對兩個主要肝膽中心接受CRLM切除的2715例患者的分析中發(fā)現，切緣超過1mm并不能擴大生存優(yōu)勢，主張1mm切緣是可以接受的手術標準。為了實現R0切緣，如果可以在不增加并發(fā)癥的情況下進行轉移灶的切除，則可能需要將切緣的寬度達到1cm作為目標。該目標可能是有用的，因為通過爭取獲得更大的切緣，同時使沒有破壞腫瘤完整的可能性更大。但是，顯然，應根據最新的證據和當前的趨勢來對根治性切除術進行調整。因此，外科醫(yī)生已經舍棄了作為標準的1厘米法則，轉而采用陰性切緣法則（≥1毫米）[5]。五、結論在與CRLM切除相關的預后因素中，手術切緣仍然是持續(xù)的爭議點，特別是因為理論上這是外科醫(yī)生可控制的因素。但是，如本章所述，近年來，對切緣狀況作為結果預測指標重要性的強調顯然已經減少。此外，有證據表明，手術邊緣寬度在預測接受切除的患者的生存中意義有限。即使在現代文獻中也無法始終證實實現R0切除的價值。外科醫(yī)生應根據CRLM徹底安全地清除所有肉眼可見病灶的根治性切除目標，來評估可切除性，而不是一味地遵循“ 1-cm規(guī)則”甚至“ R0規(guī)則”。六、參考文獻1. Wang J, Margonis GA, Amini N, etal. The prognostic value of varying definitions of positive resection margin in patients with colorectal cancer liver metastases. J Gastrointest Surg. 2018;22:1350–7.2. Viganò L, Capussotti L, Majno P, etal. Liver resection in patients with eight or more colorectal liver metastases. Br J Surg. 2015;102:92–101.3 Viganò L, Procopio F, Cimino MM, etal. Is tumor detachment from vascular structures equivalent to R0 resection in surgery for colorectal liver metastases? An observational cohort. Ann Surg Oncol. 2016;23:1352–60.4. Margonis GA, Sergentanis TN, Ntanasis-Stathopoulos I, etal. Impact of surgical margin width on recurrence and overall survival following R0 hepatic resection of colorectal metastases: a systematic review and meta-analysis. Ann Surg. 2018;267:1047–55.5. Viganò L, Costa G, Cimino MM, etal. R1 resection for colorectal liver metastases: a survey questioning surgeons about its incidence, clinical impact, and management. J Gastrointest Surg. 2018;22:1752–63.

一、介紹全世界每年大約發(fā)生1,200,000例結直腸癌病例。它是最常見的腫瘤之一，也是癌癥相關死亡的第三大主要原因。這些患者中有一半將在2年內發(fā)生肝轉移，而25％將同時發(fā)生，這是結直腸腫瘤最常見的擴散部位和三分之二的死亡原因[1]。治愈的可能性包括對轉移性肝病灶的R0切除，可以將非手術患者的5年生存率從11％轉變?yōu)?8％-58％，隨著多模式治療的發(fā)展，治療效果也會越來越好。但是，根據患者的特征、原發(fā)性和轉移性腫瘤的特征以及肝外疾病的存在和數量，該患者群體的預后差異很大，并且治療方案也有所不同。自從首次發(fā)表了證明肝切除術對轉移性病變有益的論文以來，研究轉向了對預后因素的研究，以確定哪些患者可以從手術切除中收益，使其從僅需接受單獨姑息治療中排除。研究人員開發(fā)了有助于對風險分層和選擇治療方法的預測模型，其中最重要的是Fong和Nordlinger等人在20世紀90年代末發(fā)表的模型。這些研究基于20世紀80年代末收集的數據，其中一些已知的預后因素尚未研究，例如遺傳腫瘤特征和多模式治療的影響。2015年，Schreckenbach等人回顧性應用Fong等人和Nordlinger等人的風險評分，來評估接受新輔助化療的患者，發(fā)現這些評分在這種情況下失去了有效性?？紤]到全身治療和局部治療（門靜脈栓塞、兩期肝切除術、化療栓塞和射頻消融）的發(fā)展，其他文章質疑這些風險評分在當前情況下的有效性。在本章中，我們將評估結直腸癌肝轉移的預后特征，綜合考慮腫瘤生物學和遺傳學研究研究、多模式治療和經典的分期因素外的系統(tǒng)治療、腫瘤負荷和手術特征等。從理論上講，我們將這些因素分為與患者相關因素、與原發(fā)腫瘤相關因素、與肝臟病灶相關以及與肝外轉移性病灶相關的因素。二、與患者有關的因素考慮到至少要進行全身治療和大手術的完整治療隨訪，良好的表現狀態(tài)是必不可少的，因此可以推斷出，患者臨床條件越好，其治療率越高，療效越好，預后也越好。多變量分析中，臨床狀況和合并癥與較差的總生存期相關的研究證實了這一假設，盡管它們與更少的無病生存時間沒有關聯[1，2]。同樣，年齡也是預后因素。Margonis等在多因素分析中發(fā)現，年齡65歲以上是整體生存的獨立預后因素。使用60歲最為臨界，Liu等人在單變量分析中發(fā)現僅1-3年和5年的總體生存率的預后相關，在多變量分析中沒有影響[3]。年齡也是一個有爭議的因素，因為許多人認為實際年齡是孤立的，沒有評估功能狀況和脆弱性。當然，不應將其視為孤立的預后因素，而應將其視為術前決策中的一項，這意味著在發(fā)生更嚴重并發(fā)癥的情況下，臨床儲備和恢復能力可能會下降，而不僅僅是排除因素本身。術中和術后并發(fā)癥不僅與外科手術的大小和腫瘤特征有關，而且與患者的臨床狀況有關。在巴西癌癥中心進行的一項研究中，Salvador等人根據Clavien-Dindo分類評估了術后并發(fā)癥及其預后影響。輕度并發(fā)癥（Clavien-Dindo1和2級）的患者5年總生存率為70.1％，而嚴重程度較高的并發(fā)癥（Clavien-Dindo3和4）的患者50.2％。在3級和4級并發(fā)癥的患者中，多變量分析發(fā)現相同的趨勢，危險比為2.7。然而，沒有發(fā)現這些患者與無病生存率呈負相關。正如其他研究所解釋的那樣，該發(fā)現似乎表明術后并發(fā)癥的發(fā)生是由于全身/免疫學改變而不是腫瘤本身發(fā)展所致的結果惡化。傳統(tǒng)上與手術效果較差有關的另一個事實是輸血，這與90天時較高的術后死亡率和較高的術后肝衰竭發(fā)生率有關。三、與原發(fā)腫瘤相關的因素眾所周知，即使被切除，原發(fā)性結直腸腫瘤的分期和生物學特性也會影響轉移性疾病患者的預后。但是，這些影響是可變的，某些特性的影響要大于其他特性。原發(fā)性腫瘤的T分期作為具有肝轉移的結直腸腫瘤患者的預后因素受到質疑。盡管有證據表明T3–T4患者的無病生存期較短，但多數研究并未發(fā)現更晚期T分期而可接受肝轉移切除術的患者總體生存期不良[3]。原發(fā)性腫瘤的淋巴結狀態(tài)是結直腸癌肝轉移患者的常見預后因素。在對肝切除術患者預后因素的系統(tǒng)回顧中，Spelt等人將淋巴結陽性描述為最常被引用的預后因素之一。Creasy等人在斯隆·凱特琳紀念癌癥中心隨訪10年后分析了預測接受肝切除術患者治愈的因素后，發(fā)現原發(fā)腫瘤的淋巴結陰性是一個相關因素。從同樣的意義上說，Liu等人在研究不適合手術的患者時，發(fā)現陽性淋巴結狀況與1、3和5年生存率較差相關。原發(fā)腫瘤的組織學分化程度是這些患者與預后相關的另一個因素[3]。然而，Acciuffi等人通過對22年來接受充分手術切除的單個肝轉移病灶患者的分析，發(fā)現組織學分化對預后沒有影響，并且可以表明，即使在不良的組織學類型中，對低瘤荷的病灶進行適當的切除似乎可以克服影響較小的因素[2]。手術時腫瘤標志物升高（CEA和CA19-9）是公認的預后因素。多年來，Margonis等分析了CEA的預后意義，發(fā)現它仍然是一個重要的預后因素[3]。在A.C. Camargo癌癥中心進行的一項研究中，CEA仍然是總體生存率和無病生存率的預后因素。此外，接受肝切除的患者術后CEA值>15也顯示出獨立的復發(fā)因素。結直腸腫瘤的遺傳特征已在多項研究中得到闡明。表皮生長因子受體（EGFR）級聯反應中涉及的關鍵分子似乎在全身治療的反應中很重要，并是重要的預后因素。在這些腫瘤中，以不同的頻率鑒定出KRAS、BRAF、MEK、PI3K和PTEN基因中的突變，這些突變具有不同的預后重要性。在結直腸癌肝轉移中最常見的突變是KRAS，范圍從25％到52％。在分析可切除的肝病灶的患者時，KRAS突變是總體生存和無病生存的負預后因素，將野生型KRAS總生存預期從70個月降低到突變患者的19-50.9個月。在無法切除的肝臟病變中，KRAS突變還與較差的總生存率和無病生存率相關[3，4]?？汕谐闻K病變患者的BRAF突變范圍為0至9.1％。在無法切除的患者中，這種患病率更高，因為這些患者中的大多數在診斷時都患有晚期疾病。綜合分析，突變的BRAF患者（V600E和非V600E）的總體生存期和無病生存期均較差。然而，單獨分析，BRAF V600E突變預后明顯較差，復發(fā)風險更高，在某些隊列的人群中甚至是最重要的預后因素。相反，如果單獨進行分析，則非V600E突變會失去其預后價值。有趣的是，當暫時分析這些結果時，BRAF突變在肝切除術后的第一年成為重要的預后因素，在此期間后，其重要性將降低[3，5]。其他研究證實了KRAS突變的預后意義。Vauthey等的研究表明，接受化療然后進行肝切除的突變KRAS患者總體生存率和無病生存率均較差，并且在更短的時間內出現肺部復發(fā)。同一小組分析了524例具有治療目的的肝切除患者，發(fā)現突變KRAS患者預后較差的三個主要因素（淋巴結陽性、術前化療超過7個周期以及肝腫瘤>3cm）。具有三種危險因素的突變型KRAS患者的總體生存率從72個月減少到21.5個月，因此在這種高風險的環(huán)境中不鼓勵進行肝切除術。TP53和PI3K的突變在這些患者中占很高比例，并且單獨來看，似乎對可切除的結直腸轉移患者沒有預后影響。另外，在無法切除的患者中，p53突變與較短的總生存期和對氟尿嘧啶的治療反應較少有關。對于接受放射栓塞治療的PI3K突變患者亞組，其局部無病生存率更高，表明該亞組可能具有放射敏感性[4]。至于原發(fā)腫瘤的側向性，右半結腸腫瘤（從盲腸到橫結腸的前三分之二）具有不同于左結腸腫瘤的胚胎學起源，因此具有獨特的臨床和分子特征。最近的隨機試驗表明，在患有轉移性無法切除腫瘤的患者中，原發(fā)性右半結腸癌患者的預后較差，導致總生存期和無進展生存期較差，并且對化療的客觀反應較差。已知一些在右半結腸腫瘤中更常見的腫瘤遺傳學特征與對化療的不良反應有關：BRAF突變、MSI-H和ERCC1表達，至少部分解釋了姑息化療患者的最壞結果。在獲得這些結果之后，一些研究試圖闡明在接受肝切除術的轉移患者中原發(fā)腫瘤的位置是否也具有預后效果。從理論上講，在這些情況下全身治療的重要性相對較小，從而將兩組遺傳特征之間的差異減至最小。幾項研究發(fā)現，原發(fā)腫瘤的位置對結直腸肝轉移中接受肝切除術的組沒有預后影響。四、肝腫瘤相關因素與轉移性肝腫瘤相關的幾種因素與結直腸腫瘤患者的預后有關。其中一些因素可能與預后不良有關，例如肝結節(jié)的數量和大小、無病間隔和切除切緣。但是，這些因素在不同情況下具有不同的重要性。分析和討論了大腸轉移的幾種組織學特征，并將其作為預后因素。血管、淋巴、神經和膽管的浸潤以及纖維化的包膜的存在是一些被研究的因素。在這些因素中，肝內淋巴管浸潤與較低的總生存期有關（41.9個月比61個月），尤其是有血管浸潤總生存期更低（28.1個月比62.2個月）。幾項研究把肝腫瘤的數目作為預后因素，與其他因素（如手術切緣和可切除性）無關。但是，確定的結節(jié)個數的臨界點是可變的，范圍從2到7個。同樣，最大結節(jié)的大小、左右半肝都有病變、和累及多個節(jié)段也是影響整體生存和復發(fā)的不良預后因素。從解剖學的角度來看，一些研究試圖將腫瘤位置作為預后因素。在可切除的患者中，中心轉移與較早復發(fā)和較低的總體生存率相關，而與其他因素無關。但值得注意的是，這些數據頗具爭議。在大多數研究中，原發(fā)性和轉移性疾病之間的間隔是已知的預后因素。但是，轉移性疾病的時間間隔是有一個存在爭議的話題。關于界定共時性或異時性疾病的臨界點存在差異，其中最常用的是6個月。但是，在大多數研究中，對共時性和異時性疾病的定義似乎沒有那么多的預后影響，這表明在6或12個月的臨界點之間可能沒有這種相關差異。從預后的角度來看，對于多數情況，12個月轉移性疾病的間隔似乎是一個更現實的臨界點。歷史上，完全手術切除（R0）是治愈接受肝切除患者的決定性因素。幾項研究表明，切緣陰性對于獲得更大的治愈機會和更長的無病生存期十分重要 [3]。在時間分析中，R0手術切緣，隨著時間的流逝，作為積極的預后因素而逐漸增加，這是從肝切除術后第二年開始的最重要因素。最近的一些研究發(fā)現，一個重要的相反的結論是，在現代化療方案時代，接受R1和R0切除的患者之間的治愈率相似（18％對23％），證明了范式轉變的可能途徑。同樣，在特定的亞組中，手術切緣似乎失去了預后的重要性。在KRAS突變的患者中，R0與R1的肝切除術相比，不能提供更好的預后，因為大于1-4mm的切緣似乎對這些患者沒有好處[4]。然而，在這些患者中，解剖切除似乎可以在5年時獲得更好的無病生存期，但在其他亞組中未發(fā)現這種結果[6]。五、結論結直腸癌肝轉移患者的治療對涉及的各個專業(yè)提出了治療挑戰(zhàn)。隨著時間的流逝，治療選擇已經增加，并提高了治愈率和無病生存期。同時，相關的預后因素也取得了很大進展。已知這些患者具有非常獨特的分子和遺傳譜，對這些患者亞組的研究進展帶來了更多的個性化預后信息，并根據他們的遺傳和分子特征將其個性化。六、參考文獻1. SiberhumerGR,PatyPB,DentonB,etal.Long termoncologic outcomes for simultaneous resection of synchronous metastatic liver and primary colorectalcancer.Surgery.2016;160(1):67–73.2.AcciuffiS,MeyerF,BauschkeA,etal.Analysisoffactorsafterresectionofsolitarylivermetastasisincolorectalcancer:a22yearbicentrestudy.JCancerResandClinOncol.2018;144:593–9.3.MargonisGA,BuettnerS,AndreatosN,etal.Prognosticfactorschangeovertimeafterhepatectomyforcolorectallivermetastases.AnnSurg.2018;20(20):1–9.4.TsilimigrasDI,StathopoulosIN,BaganteF,etal.ClinicalsignificanceandprognosticrelevanceofKRAS,BRAF,PI3KandTP53geneticmutationanalysisforresectableandunresectablecolorectallivermetastases:asystematicreviewofthecurrentevidence.SurgOncol.2018;27:280–8.5.MargonisGA,BuettnerS,AndreatosN,etal.AssociationofBRAFmutationswithsurvivalandrecurrenceinsurgicallytreatedpatientswithmetastaticcolorectallivercancer.JAMASurg.2018;153(7):E1–8.6.MargonisGA,BuettnerS,AndreatosN,etal.AnatomicalresectionsimprovediseasefreesurvivalinpatientswithKRASmutatedcolorectallivermetastases.AnnSurg.2017;266(4):641–9.