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楊孟選主任醫(yī)師 上海市閔行區(qū)中心醫(yī)院 普外科 作者：中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會?中華醫(yī)學會外科分會胃腸外科學組?中華醫(yī)學會外科分會結直腸外科學組?中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會?中國醫(yī)師協(xié)會結直腸腫瘤專業(yè)委員會?中國臨床腫瘤學會結直腸癌專家委員會?中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會結直腸外科醫(yī)師委員會?中國醫(yī)師協(xié)會肛腸醫(yī)師分會腫瘤轉移委員會?中華醫(yī)學會腫瘤學分會結直腸腫瘤學組?中國醫(yī)療保健國際交流促進會轉移腫瘤治療學分會?中國醫(yī)療保健國際交流促進會結直腸病分會摘要?肝臟是結直腸癌血行轉移最主要的靶器官，結直腸癌肝轉移是結直腸癌治療的重點和難點之一。為了提高我國結直腸癌肝轉移的診斷和綜合治療水平，自2008年起聯(lián)合編寫《中國結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南》并后續(xù)進行了多次修訂，以期指導對結直腸癌肝轉移患者進行全面評估，精準地制定個體化的治療目標，開展綜合治療，達到預防肝轉移發(fā)生、提高肝轉移灶局部毀損率、延長長期生存和改善生活質量的目的。本次修訂后的2023版《指南》包括結直腸癌肝轉移的診斷和隨訪、預防、MDT作用、手術及其他毀損治療、可達到“無疾病證據(jù)”狀態(tài)結直腸癌肝轉移的新輔助和輔助治療、無法達到“無疾病證據(jù)”狀態(tài)結直腸癌肝轉移的綜合治療等六部分，匯集總結國內外該領域的先進經驗和最新成果，內容詳盡，可操作性強。第一部分?診療指南肝臟是結直腸癌血行轉移最主要的靶器官，結直腸癌肝轉移（colorectalcancerlivermetastases）是結直腸癌治療的重點和難點之一[1-2]。有15%～25%結直腸癌患者在確診時即合并有肝轉移，而另15%～25%的患者將在結直腸癌原發(fā)灶根治術后發(fā)生肝轉移，其中絕大多數(shù)（80%~90%）的肝轉移灶初始無法獲得根治性切除[3-7]。肝轉移也是結直腸癌患者最主要的死亡原因[2]。未經治療的肝轉移患者的中位生存期僅6.9個月，無法切除患者的5年生存率低于5%[8-9]。而肝轉移灶能完全切除［或可以達到“無疾病證據(jù)（noevidenceofdisease，NED）”狀態(tài)］患者的中位生存期為35個月，5年生存率可達30%～57%[10-14]。研究表明，有一部分最初肝轉移灶無法根除的患者，經治療后可以轉化為可切除或達到NED狀態(tài)。因此，通過多學科團隊（multidisciplinaryteam，MDT）對結直腸癌肝轉移患者進行全面的評估，個性化地制定治療目標，開展相應的綜合治療，以預防結直腸癌肝轉移的發(fā)生、提高肝轉移灶手術切除率和5年生存率[15-16]。為了提高我國結直腸癌肝轉移的診斷和綜合治療水平，受衛(wèi)生部臨床重點學科項目資助（2008—2010年），中華醫(yī)學會外科學分會胃腸外科學組和結直腸外科學組、中國抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會自2008年起聯(lián)合編寫了《結直腸癌肝轉移診斷和綜合治療指南》（草案），以指導我國結直腸癌肝轉移的診斷和治療，并于2010年、2013年先后進行了兩次修訂。2016年、2018年和2020年聯(lián)手中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會結直腸外科醫(yī)師委員會、中國醫(yī)療保健國際交流促進會結直腸癌肝轉移治療委員會、中國臨床腫瘤學會結直腸癌專家委員會、中國醫(yī)師協(xié)會結直腸腫瘤專業(yè)委員會、中國醫(yī)師協(xié)會肛腸醫(yī)師分會腫瘤轉移委員會、中華醫(yī)學會腫瘤學分會結直腸腫瘤學組及中國醫(yī)師協(xié)會外科醫(yī)師分會等多次共同修訂了《指南》。2022年再次一起總結國內外先進經驗和最新進展，修訂本《指南》。（本《指南》對結直腸癌肝轉移的診斷、預防、外科手術和其他綜合治療提出的建議，請各地醫(yī)院根據(jù)實際情況予以應用。本文中出現(xiàn)的推薦級別、循證醫(yī)學證據(jù)分類的界定，詳見附錄一。）一?結直腸癌肝轉移的診斷與隨訪（一）結直腸癌肝轉移的定義按照國際共識：同時性肝轉移（synchronouslivermetastases）是指結直腸癌確診前或確診時發(fā)現(xiàn)的肝轉移；而結直腸癌根治術后發(fā)生的肝轉移稱為異時性肝轉移（metachronouslivermetastases）[17]。本指南為便于診療策略的制定，將按照“結直腸癌確診時合并肝轉移”和“結直腸癌根治術后發(fā)生肝轉移”兩方面闡述。（二）結直腸癌確診時肝轉移的診斷常規(guī)對已確診結直腸癌的患者，除血清CEA、CA19-9等腫瘤標記物檢查、病理分期評估外，應常規(guī)進行肝臟超聲和腹部增強CT等影像檢查篩查及診斷肝臟轉移瘤。對于超聲或CT影像高度懷疑但不能確診的患者可加行血清AFP、肝臟超聲造影和肝臟MRI平掃及增強檢查[18]（1a類證據(jù)，A級推薦），肝臟細胞特異性造影劑增強MRI檢查對于發(fā)現(xiàn)<1cm的微小病灶準確率更高，有條件時可考慮。PET-CT檢查不作為常規(guī)推薦，可在病情需要時酌情應用[19-21]（2a類證據(jù)，B級推薦）。肝轉移灶的經皮針刺活檢僅限于病情需要時應用[22]。結直腸癌手術中必須常規(guī)探查肝臟以進一步排除肝轉移的可能[23]，對可疑的肝臟結節(jié)可行術中超聲檢查，必要時考慮同步切除或術中活檢[9]（3a類證據(jù)，B級推薦）。（三）結直腸癌根治術后肝轉移的監(jiān)測結直腸癌根治術后，應對患者定期隨訪[24-26]，了解有無肝轉移或其他遠處轉移的發(fā)生。1.每3~6個月進行一次病史詢問、體格檢查、肝臟超聲檢查和檢測血清CEA、CA19-9等適當?shù)哪[瘤標志物，持續(xù)2年，以后每6個月一次直至滿5年[27]（1a類證據(jù)，A級推薦），5年后每年一次。2.Ⅱ期和Ⅲ期的結直腸癌患者，建議每年進行一次胸、腹、盆腔增強CT掃描，共3~5年[28]（1b類證據(jù)，A級推薦），以后每1~2年一次。對于超聲或CT影像高度懷疑肝轉移瘤但不能確診的患者應加行肝臟MRI等檢查，并建議在隨訪過程中保持影像檢查方法的一致性。PET-CT掃描不作常規(guī)推薦。3.術后1年內應進行電子結腸鏡的檢查，若發(fā)現(xiàn)異常，需在一年內復查[29]；如無異常則推薦術后第3年復查，以后每5年一次。如果患者發(fā)病年齡<50歲、或確診Lynch綜合征，則應適當增加電子結腸鏡的檢查頻度。對于結直腸癌原發(fā)灶切除術前因梗阻等原因未完成全結腸鏡檢查的患者，應在術后3~6個月內完成首次電子結腸鏡檢查[29]（1a類證據(jù)，A級推薦）。（四）結直腸癌肝轉移灶達到NED后的隨訪結直腸癌肝轉移灶達到NED后，對患者也應進行密切的隨訪，了解有無肝轉移復發(fā)或出現(xiàn)其他遠處轉移的可能。1.建議術后2年內每3個月隨訪血清CEA、CA19-9和其他適當?shù)哪[瘤標志物，以后第3~5年內每6個月隨訪一次（1a類證據(jù)，A級推薦），5年后每年一次。2.術后2年內每3個月進行一次腹、盆腔增強CT掃描或肝臟MRI增強檢查，必要時肝臟細胞特異性造影劑增強MRI檢查。以后每6~12個月進行一次，共5年[28]（1a類證據(jù)，A級推薦），5年后每年一次。不推薦常規(guī)PET-CT掃描。3.其他隨訪內容和頻次參照結直腸癌原發(fā)灶根治術后的隨訪進行。（五）結直腸癌及其肝轉移的相關基因檢測1.RAS檢測：推薦所有結直腸癌肝轉移的患者均進行KRAS第2、3、4外顯子以及NRAS第2、3、4外顯子的檢測[30-32]。RAS基因是否突變不僅具有預后意義[33-35]，更是預測抗EGFR治療有效性的重要生物學標記物[36-37]（1a類證據(jù)，A級推薦）。其中KRASG12C突變還有助于后線治療對靶向藥物的選擇。2.BRAF檢測：推薦結直腸癌肝轉移患者進行V600E突變檢測[38-39]，作為預后的評估指標[40-42]（1b類證據(jù)，A級推薦）以及療效預測因子，以指導治療方案選擇。3.錯配修復基因（MMR）和微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）檢測：推薦結直腸癌患者均進行檢測[43-45]（2b類證據(jù)，B級推薦），以便更精準地制定治療策略，尤其是對免疫檢查點抑制劑的應用至關重要。采用PCR+毛細管電泳法比較腫瘤組織與正常組織中微衛(wèi)星序列長度的差異檢測微衛(wèi)星狀態(tài)，是MSI檢測的金標準[46-47]。免疫組化檢測MMR的蛋白表達（包括MLH1、MSH2、MSH6和PMS2），因簡便快捷已成為目前最常用的檢測方式，可達到與PCR檢測90%~95%以上的一致率[48]。另外，有經過驗證合格的二代測序法（NGS）也可用于MSI檢測。4.UGT1A1檢測：UGT1A1是伊立替康的藥物代謝酶，其基因的多樣性會顯著影響該酶的活性。因此，建議盡可能獲取UGT1A1基因檢測結果，據(jù)此慎重考慮伊立替康的給藥劑量[49-51]（2b類證據(jù)，B級推薦）。5.HER2檢測：在標準治療失敗的轉移性結直腸癌患者中，抗HER2治療逐漸受到重視。建議轉移性結直腸癌患者進行HER2檢測[52]，為晚期患者后線治療的臨床決策提供依據(jù)（2b類證據(jù)，B級推薦）。6.其他：二代測序（NGS）檢測腫瘤突變負荷（TMB）[53]、DNA聚合酶epsilon和delta1（POLE/POLD1）、神經營養(yǎng)因子受體酪氨酸激酶（NTRK）融合基因[54]等，均可作為潛在的預測免疫檢查點抑制劑治療或靶向藥物治療療效的生物標志物。結直腸癌原發(fā)灶和肝轉移灶的基因狀態(tài)大多無差別[55-57]，對于無法獲取腫瘤組織進行檢測時可考慮液態(tài)活檢技術（2b類證據(jù)，B級推薦）。有研究發(fā)現(xiàn)，基于循環(huán)腫瘤DNA（ctDNA）指導的微小殘留病灶（minimumresidualdisease，MRD）評估可有效提示結直腸癌患者接受治療后的治愈情況。因此，MRD有助于判斷預后和制定下一步治療策略，但目前仍存在諸多困難。二結直腸癌肝轉移的預防（一）結直腸癌原發(fā)灶根治性切除術根治性手術切除結直腸癌病灶是迄今為止結直腸癌最有效的治愈方法[58]，也是預防肝轉移發(fā)生的重要環(huán)節(jié)。1.結腸癌根治性手術范圍包括腫瘤全部及其兩端足夠腸段和周圍可能被浸潤的組織和器官以及相關系膜、主要供應血管和淋巴引流區(qū)，具體手術方式依照腫瘤部位不同而異，但均應遵循完整結腸系膜切除（completemesocolicexcision，CME）原則。2.直腸癌根治性手術范圍應包括腫瘤全部及其兩端足夠腸段、周圍可能被浸潤的組織和器官以及相關的腸系膜和淋巴結。直腸中下段的腫瘤應遵循全直腸系膜切除（totalmesorectalexcision，TME）原則。3.術中發(fā)現(xiàn)存在切除范圍外的可疑淋巴結，應進行術中活檢或切除。（二）結直腸癌確診時無肝轉移（及其他遠處轉移）的新輔助治療術前通過新輔助治療殺滅未被影像學檢測到的微小轉移灶，可以最大程度地減少根治性手術后的遠處轉移[59-61]。1.中低位直腸癌的新輔助治療（注：高位直腸癌，即腫瘤下緣距肛緣12cm以上者，其新輔助治療參照結腸癌）（1）聯(lián)合放化療或放療：建議術前診斷為T3期及以上或任何T、淋巴結陽性的直腸癌，在不伴有明顯出血、梗阻癥狀、無穿孔以及其他遠處轉移等情況時應用。包括長程聯(lián)合放化療和單純短程放療[62-64]。近年來，局部進展期直腸癌出現(xiàn)新治療模式，全程新輔助治療（totalneoadjuvanttreatment，TNT）[65]，將直腸癌術后輔助化療提至術前，即術前進行新輔助化療和同步放化療，可獲得更高的完全緩解率，有助于器官保留，還可以降低遠處轉移發(fā)生，改善長期生存[66]（2a類證據(jù)，B級推薦）。（2）肝動脈和腫瘤區(qū)域動脈聯(lián)合灌注化療：對于術前分期Ⅲ期，且不伴有出血、梗阻癥狀或無穿孔的患者，在有條件的單位可考慮應用。5-FU（或其前體藥物）并可聯(lián)合奧沙利鉑，經肝動脈、腫瘤區(qū)域動脈分別灌注，化療后7~10d施行根治性切除術。目前的臨床研究表明，該方案雖不能明顯降期，但對Ⅲ期結直腸癌患者有預防肝轉移的作用[67]，建議在有條件的單位開展，不作為常規(guī)推薦。2.結腸癌的新輔助治療結腸癌的新輔助治療尚無明確的循證醫(yī)學證據(jù)，對于術前判斷為Ⅲ期的患者可考慮肝動脈和腫瘤區(qū)域動脈聯(lián)合灌注化療，以減少肝轉移的發(fā)生[67]，不作為常規(guī)推薦。（三）無轉移結直腸癌患者術中門靜脈化療、腹腔化療對于該治療方案的探討目前有了一些令人鼓舞的數(shù)據(jù)[68]，如能聯(lián)合術后輔助化療，將可以減少肝轉移的發(fā)生。但這一結果仍需進一步臨床研究證實，故不作為常規(guī)手段推薦，臨床研究可關注。（四）無轉移結直腸癌患者根治術后的輔助治療1.對于Ⅲ期結腸癌，術后輔助化療能延長5年無病生存率及總生存率[69]。因此，上述結腸癌患者在手術治療后應進行3~6個月的輔助化療，可選擇的治療方案有：FOLFOX、CapeOX、5-FU+LV或卡培他濱單藥（1a類證據(jù)，A級推薦）。pMMR/MSS/MSI-L的Ⅱ期患者如不存在復發(fā)轉移高危因素（T4、組織分化差、腫瘤周圍淋巴管神經侵犯、腸梗阻、或T3伴有局部穿孔、切緣不確定或陽性、淋巴結活檢數(shù)量<12枚），術后兩藥聯(lián)合的輔助化療在許多臨床研究中獲益不顯著，故建議接受臨床觀察和隨訪[70]（1b類證據(jù)，A級推薦），或建議氟尿嘧啶單藥治療。但對于高危Ⅱ期患者應予以輔助化療，方案參照Ⅲ期患者[71-72]（2a類證據(jù)，B級推薦）。dMMR/MSI-H的Ⅱ期患者，無論是否存在高危因素，均可接受臨床觀察和隨訪；但T4患者是否需輔助化療目前尚有爭議[73]。2.T3及以上和任何T，淋巴結陽性的中低位直腸癌患者，如術前沒有進行放化療，術后輔助化療或放化療能提高3年無病生存率及降低局部復發(fā)率[74-75]。但對于能否減少直腸癌肝轉移方面研究有限，與輔助治療的結合方式也需更多臨床試驗驗證。術前接受過放療或聯(lián)合放化療的患者，術后也應接受輔助治療，但尚無充分的循證醫(yī)學證據(jù)。總而言之，結直腸癌肝轉移最有效的預防方式就是規(guī)范化治療結直腸癌。三多學科團隊在結直腸癌肝轉移診治中的作用對于腫瘤性疾病，多學科團隊（multidisciplinaryteam，MDT）治療模式是有效的手段[76-77]。因此建議結直腸癌肝轉移的患者進入MDT治療模式[78]（1a類證據(jù)，A級推薦）。結直腸癌的MDT以患者為中心，成員應包括結直腸外科、胃腸外科、肝外科、腫瘤內科、放療科、放射介入科、放射和超聲影像科、病理科及其他相關專業(yè)有一定資質的醫(yī)生[79]。MDT治療模式可以減少個體醫(yī)生做出的不完善決策[80]，其重要作用還包括：①更精確的疾病分期[81]；②減少治療混亂和延誤[82-83]；③更個性化的評估體系和治療[84]；④更好的治療銜接[85]；⑤更高的生活質量[86]；⑥最佳的臨床和生存獲益[87]；⑦最優(yōu)的衛(wèi)生經濟學[88-91]。MDT根據(jù)患者的體力狀況、年齡、器官功能、合并癥和腫瘤的分子病理特征等進行評估，針對不同的治療目標，給予患者最合理的檢查和最恰當?shù)木C合治療方案[79,92]（1a類證據(jù)，A級推薦）。1.患者全身狀況較差，不適合進行高強度治療時，建議單藥（或聯(lián)合靶向藥物）、減量的兩藥方案或最佳支持治療，以提高生活質量并盡量延長生存時間。如全身情況好轉，可以再進行高強度治療。2.適合高強度治療的患者，應依據(jù)肝轉移的具體情況和是否伴有其他轉移等，制定不同的治療目標，給予個體化的治療方案。（1）肝轉移灶初始即可以R0切除，且手術難度不大、腫瘤生物學行為良好的患者，其治療目的是獲得治愈[93]。應該圍繞手術治療進行相應的新輔助和/或輔助治療，以降低手術后復發(fā)的風險。肝轉移灶是否可以R0切除的判斷應由肝外科、腫瘤外科、影像科專家聯(lián)合進行。肝轉移灶可以R0切除，但手術切除難度較大時，也應積極聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段［如射頻消融或（和）立體定向放療等］，以達到NED狀態(tài)[94]。（2）肝轉移初始無法切除，但經過一定的治療，有望轉為可以NED狀態(tài)，且全身情況能夠接受包括轉移灶切除手術在內的局部治療手段和高強度治療的患者。這類患者的治療目的主要是最大程度地縮小瘤體或增加殘肝體積，應采用最積極的綜合治療，即轉化治療。①結直腸癌確診時合并無法達到NED的肝轉移1）結直腸癌原發(fā)灶存在出血、梗阻癥狀或穿孔時，應先行切除結直腸癌原發(fā)病灶，繼而進行系統(tǒng)性化療（或加用肝動脈灌注化療），并可聯(lián)合應用分子靶向藥物治療（1b類證據(jù)，A級推薦），其中dMMR/MSI-H患者可選擇免疫檢查點抑制劑治療。治療后每6~8周進行肝臟超聲檢查和CT增強掃描并依據(jù)RECIST標準予以評估。臨床重大決策時，建議MRI平掃及增強掃描。如果肝轉移灶轉變成可切除或有望NED時，即予以手術治療或手術聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段；如果肝轉移灶仍不能達到NED，則繼續(xù)進行綜合治療。2）結直腸癌原發(fā)灶無出血、梗阻癥狀及無穿孔時可以行系統(tǒng)性化療（或加用肝動脈灌注化療），并可聯(lián)用分子靶向治療（1c類證據(jù)，B級推薦），其中dMMR/MSI-H患者可選擇免疫檢查點抑制劑治療。每6~8周評估一次，如果轉移灶轉化成可切除或有望NED時，即手術治療（一期同步切除或分階段切除原發(fā)病灶和肝轉移灶）或手術聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段；如果肝轉移灶仍不能達到NED，則視具體情況手術切除結直腸癌原發(fā)病灶，術后繼續(xù)對肝轉移灶進行綜合治療。此類患者也可選擇先行切除結直腸癌的原發(fā)病灶，繼而進一步治療，具體方案同上。②結直腸癌根治術后發(fā)生的無法達到NED的肝轉移：1）采用5-FU+LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑或（和）伊立替康的兩藥或三藥方案作為一線化療，并可加用分子靶向治療，或聯(lián)用肝動脈灌注化療[95]（1b類證據(jù)，A級推薦），其中dMMR/MSI-H患者可選擇免疫檢查點抑制劑治療[96]。對氟尿嘧啶類藥物不耐受的患者可考慮使用雷替曲塞（2b類證據(jù)，B級推薦）。2）在肝轉移發(fā)生前12個月內使用過奧沙利鉑為基礎的化療作為輔助治療的患者，應采用FOLFIRI方案[97]；化療結束后12個月以上發(fā)生肝轉移，仍可采用FOLFOX或CapeOX化療方案，并可加用分子靶向藥物治療，或聯(lián)用肝動脈灌注化療（3a類證據(jù)，B級推薦），其中dMMR/MSI-H患者可選擇免疫檢查點抑制劑治療[96]。治療后每6~8周檢查肝臟超聲、CT增強掃描予以評估，臨床重大決策時建議MRI平掃及增強掃描，肝轉移灶轉為可切除或可以達到NED的患者，即應接受肝轉移灶切除手術或手術聯(lián)合其他腫瘤局部毀損手段，術后再予以輔助化療；如果肝轉移灶仍不能達到NED，則應繼續(xù)進行綜合治療。3）還有一部分患者，其肝轉移灶可能始終無法切除或達到NED狀態(tài)，但全身情況允許接受較高強度的治療。對于這類患者是以控制疾病進展為目的進行治療，應該采用較為積極的聯(lián)合治療。對于結直腸癌原發(fā)灶無出血、梗阻癥狀及無穿孔時合并始終無法達到NED的肝轉移灶的患者是否應該切除原發(fā)灶目前仍有爭議[98]。因此，需要MDT綜合考慮腫瘤和患者情況，進行個體化決策，是否切除原發(fā)灶。四結直腸癌肝轉移灶的手術及其他毀損治療（一）手術治療手術完全切除肝轉移灶仍是目前能治愈結直腸癌肝轉移的最佳方法[99-104]。故符合條件的患者均應在適當?shù)臅r候接受手術治療。部分最初肝轉移灶無法切除的患者，經治療后轉化為可切除病灶時，也應適時接受手術治療。1.手術適應證和禁忌證（1）適應證：是否適合手術切除的標準一直在演變，但主要應從以下3方面來判斷[15,105]（2a類證據(jù)，B級推薦）。①結直腸癌原發(fā)灶能夠或已經根治性切除。②根據(jù)肝臟解剖學基礎和病灶范圍，肝轉移灶可完全（R0）切除，且要求保留足夠的功能性肝組織（肝臟殘留容積≥30%~40%，采用三維CT或3D數(shù)字成像技術等有助于評估殘肝體積[106-107]）。③患者全身狀況允許，沒有不可切除或毀損的肝外轉移病變，或僅為肺部結節(jié)性病灶，但不影響肝轉移灶切除決策的患者。隨著技術的進步，肝轉移灶的大小、數(shù)目、部位等已不再是影響判斷結直腸癌肝轉移患者是否適宜手術的單一決定因素。另外，當前的文獻資料已經將切緣不足1cm[108-109]、可切除的肝門淋巴結轉移[110-112]、可切除的肝外轉移病灶（包括肺、腹腔）[112-116]等也納入了適宜手術切除的范疇（4類證據(jù)，C級推薦）。（2）禁忌證[9,105,111]（3a類證據(jù)，B級推薦）①結直腸癌原發(fā)灶不能取得根治性切除。②出現(xiàn)不適合局部處理的肝外轉移。③預計術后殘余肝臟容積不夠。④患者全身狀況不能耐受手術。2.結直腸癌確診時合并肝轉移的手術治療（1）結直腸癌原發(fā)灶和肝轉移灶一期同步切除：在肝轉移灶小、且多位于周邊或局限于半肝，肝切除量低于60％，肝門部淋巴結、腹腔或其他遠處轉移均可手術切除的患者可建議一期同步切除[117-121]。有研究認為，一期同步切除肝轉移灶和原發(fā)結直腸癌病灶手術的并發(fā)癥和病死率可能高于二期分階段手術[122-126]。故患者的選擇上應較為慎重，尤其是需要在兩切口下完成的同步手術。急診手術由于缺少完備的術前檢查資料和較高的感染發(fā)生機會，不推薦原發(fā)結直腸癌和肝臟轉移病灶一期同步切除[127]（2c類證據(jù)，B級推薦）。（2）結直腸癌原發(fā)灶和肝轉移灶二期分階段切除：術前評估不能滿足一期同步切除條件的患者，可以先手術切除結直腸癌原發(fā)病灶，二期分階段切除肝轉移灶，時機選擇在結直腸癌根治術后4~6周；若在肝轉移灶手術前進行系統(tǒng)性治療，肝轉移灶的切除可延至原發(fā)灶切除后3個月內進行?？筛蔚膹桶l(fā)性結直腸癌伴有可切除肝轉移灶的治療按結直腸癌確診時合并肝轉移處理，但傾向于進行二期分階段切除肝轉移灶。先切除肝轉移灶、再切除結直腸原發(fā)灶的“肝優(yōu)先模式”（liverfirstapproach）也已開展應用[128-131]。其手術的并發(fā)癥、病死率和5年生存率均與傳統(tǒng)模式的二期分階段切除相同[132-133]（3b類證據(jù)，B級推薦）。3.結直腸癌根治術后發(fā)生肝轉移的手術治療：既往結直腸原發(fā)灶為根治性切除且不伴有原發(fā)灶復發(fā)，肝轉移灶能完全切除且肝切除量低于70％（無肝硬化者），應予以手術切除肝轉移灶，也可考慮先行新輔助治療（3b類證據(jù)，B級推薦）。診斷結直腸癌根治術后發(fā)生肝轉移應當有兩項以上的影像學檢查依據(jù)，包括肝臟超聲、增強CT及MRI等，必要時可結合PET-CT掃描以確定病變的范圍和有無肝外轉移，從而避免不必要的手術治療[134]。4.肝轉移灶手術方式的選擇[135-138]（3b類證據(jù)，B級推薦）（1）肝轉移灶切除后至少保留3根肝靜脈中的1根、且殘肝容積≥40%（同時性肝切除）或≥30%（異時性肝切除）。轉移灶的手術切除應符合R0原則，切緣至少>1mm[139-142]。（2）如是局限于左半或右半肝的較大肝轉移灶且無肝硬化者，可行規(guī)則的半肝切除。（3）建議肝轉移手術時采用術中超聲或超聲造影檢查，有助于發(fā)現(xiàn)術前影像學檢查未能診斷的肝轉移病灶。（4）應用門靜脈選擇性的栓塞（PVE）或結扎（PVL）可以使肝轉移灶切除術后預期剩余肝臟代償性增大，增加手術切除的可能。此方法被用于預計手術切除后剩余肝臟體積不足30%的肝轉移患者。對于那些剩余肝臟體積在30%~40%，并且接受了強烈化療而有肝實質損傷的患者，同樣也可從中得益[143-145]（4類證據(jù)，C級推薦）。放射性同時門靜脈和肝靜脈栓塞（radiologicalsimultaneousportohepaticveinembolization，RASPE），又稱肝靜脈剝奪術[146]（livervenousdeprivation，LVD）。其對比聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術（associatingliverpartitionandportalveinligationforstagedhepatectomy，ALPPS）[147]，不僅可使殘余肝迅速增生，而且并發(fā)癥發(fā)生率和病死亡低于ALPPS[148]。具有操作簡捷、創(chuàng)傷小、安全等優(yōu)點，但目前仍需更多研究進一步評價，臨床研究可關注。（5）聯(lián)合肝臟離斷和門靜脈結扎的二步肝切除術（ALPPS）可使殘留肝臟的體積在較短時間內明顯增大而獲得更多二期肝切除的機會，但此手術復雜，并發(fā)癥及病死率均高于傳統(tǒng)肝切除，故建議在嚴格選擇的患者中由經驗豐富的肝臟外科醫(yī)師實施手術[149-150]。（6）肝移植對于經過肝切除、局部消融治療、系統(tǒng)性化療、介入治療、分子靶向治療、免疫檢查點抑制劑治療等多種方法的聯(lián)合或序貫治療仍無法達到NED但仍局限于肝轉移的患者，可酌情謹慎選擇肝臟移植[151-152]。5.肝轉移灶切除術后復發(fā)和肝外轉移灶的切除：在全身狀況和肝臟條件允許的情況下，對于可切除的肝轉移灶術后的復發(fā)病灶，經MDT討論后，可再次選擇手術切除或其他局部治療，文獻報道顯示，其手術并發(fā)癥和死亡率并不高于第一次肝轉移灶的切除，而且可獲得相同的術后生存率[153-155]（3b類證據(jù)，B級推薦）。同樣，在患者全身狀況允許時，如果肺[157]和腹腔[156-157]等的肝外轉移病灶可完全切除，也應進行同步或分階段切除（3b類證據(jù)，B級推薦）。（二）可以達到NED狀態(tài)的腫瘤局部毀損治療除了手術切除肝轉移灶外，有些治療手段（如射頻消融、微波消融和放射治療）也能使病灶發(fā)生徹底毀損，所以對于手術切除難度較大的個別肝轉移灶應積極聯(lián)合此類手段，以使更多的患者有機會達到NED狀態(tài)，提高5年生存率。五可達到“無疾病證據(jù)”狀態(tài)結直腸癌肝轉移的新輔助治療及輔助治療（一）新輔助治療對可達到NED的結直腸癌肝轉移患者可考慮進行新輔助治療，主要基于以下幾方面原因：①新輔助化療提供了“窗口期”，觀察有無新的無法切除的轉移灶的出現(xiàn)，減少沒有必要的手術[158]。②新輔助治療可增加R0手術的機會，增加術后殘余肝臟的體積[159-160]。③新輔助化療可作為評價化療方案敏感性的依據(jù)，指導術后化療方案的選擇[161-165]。④新輔助化療的療效，可作為患者預后評估的一個指標[161,166]。⑤新輔助化療結合輔助化療，可能改善接受治愈性手術患者的預后[167-168]。新輔助治療在應用時也應關注如下情況的發(fā)生：①化療可能會造成肝臟損傷：如與奧沙利鉑治療相關的肝竇阻塞綜合征[169-175]；與伊立替康治療相關的脂肪變性和脂肪性肝炎等[176-178]。這些損害均可能增加肝切除術后的并發(fā)癥[179-180]。②影像學檢查消失的轉移灶術中仍應積極探查[181-183]。例如術中超聲造影等[184]，若病灶有殘存，應積極切除；若病灶消失而無法精確定位者應慎重考慮是否切除[160,185]。③轉移灶進展致使無法達到NED。1.結直腸癌確診時合并肝轉移的新輔助治療：在原發(fā)灶無出血、梗阻癥狀或無穿孔時，除肝轉移灶在技術上切除容易且不存在不良預后因素的患者［如臨床危險評分（clinicalriskscore，CRS）<3］外，可考慮應用新輔助治療[15,186-188]（2a類證據(jù)，B級推薦）。尤其是肝轉移灶體積較大、轉移灶數(shù)量較多或存在原發(fā)灶淋巴結可疑轉移的患者。系統(tǒng)性化療的方案包括FOLFOX、FOLFIRI、CapeOX或FOLFOXIRI[189-192]?？煞衤?lián)合分子靶向治療目前仍有爭議，同時也可以考慮聯(lián)合肝動脈灌注化療[193-195]。為減少化療對肝臟手術的不利影響，新輔助化療原則上不超過6個周期[71,196]（1a證據(jù)，A級推薦），一般建議2~3個月內完成并進行手術[197-198]。2.結直腸癌根治術后發(fā)生的肝轉移的新輔助治療：原發(fā)灶切除術后未接受過化療的患者，或者發(fā)現(xiàn)肝轉移12個月前已完成化療的患者，可采用新輔助治療（方法同上），時間2～3個月[196,199]（2a證據(jù)，B級推薦）。而肝轉移發(fā)現(xiàn)前12個月內接受過化療的患者，一般認為新輔助化療作用可能較為有限，宜直接切除肝轉移灶，繼而術后輔助治療[186]（2a類證據(jù)，B級推薦）。也可考慮更換化療方案進行新輔助化療[182,195]；或術前聯(lián)合肝動脈灌注化療[193]。（二）肝轉移灶切除術后的輔助治療建議肝轉移灶完全切除的患者接受術后輔助化療[200-202]。特別是沒有進行過術前化療及輔助化療的患者，推薦手術前后的化療時間總長不超過6個月（2c類證據(jù)，B級推薦）。對于術前接受過肝動脈灌注化療且有效的患者，術后也可考慮同時聯(lián)合肝動脈灌注化療[203-206]。經過術前化療（包括聯(lián)合分子靶向藥物）證實有效的方案，術后如無禁忌應該作為首選的輔助治療方案。六無法達到“無疾病證據(jù)”狀態(tài)結直腸癌肝轉移的綜合治療對于無法達到NED的結直腸癌肝轉移的綜合治療包括系統(tǒng)性化療和介入化療、分子靶向治療、免疫檢查點抑制劑治療以及針對肝臟病灶的局部治療如消融治療、無水酒精注射、放射治療等，治療方案的選擇應基于對患者治療前的精確評估。部分初診無法達到NED的肝轉移患者，經過系統(tǒng)的綜合治療后，即轉化治療，可轉為適宜手術切除[207-208]或達到NED。其術后5年生存率與初始肝轉移灶手術切除的患者相似[209-210]。此類患者應當采取較為積極的誘導方案，應用有效的強烈化療，并考慮聯(lián)合肝動脈灌注化療及分子靶向藥物治療。對于肝轉移灶始終無法達到NED的患者，綜合治療也可明顯延長中位生存期，控制疾病快速進展，明顯改善生存質量[211-214]。因此，積極的綜合治療對于適合強烈治療的晚期結直腸癌肝轉移患者同樣意義重大。（一）系統(tǒng)性化療和肝動脈灌注化療化療開始前應充分評估患者的身體狀況和腫瘤分期，事先規(guī)劃好患者的后續(xù)治療和預計有嚴重化療毒性反應時劑量和方案的調整。開始治療時必須考慮患者的分類（詳見“多學科團隊在結直腸癌肝轉移診治中的作用”節(jié)）、化療的安全性以及將來手術或（和）局部病灶毀損治療的可能性。1.初始化療（1）對于肝轉移灶有潛在NED可能的患者進行的轉化治療至關重要。轉移灶出現(xiàn)的早期退縮（earlytumorshrinkage，ETS）更是預后的重要指標之一[215-217]。對于pMMR/MSS/MSI-L的患者，5-FU+LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑或（和）伊立替康的化療方案具有較高的轉化切除率（1b類證據(jù)，A級推薦），應該作為首選的化療方案。化療聯(lián)合分子靶向藥物可以進一步提高轉化率[218-220]（1b類證據(jù)，A級推薦）?，F(xiàn)有的研究數(shù)據(jù)顯示，化療聯(lián)合貝伐珠單抗有良好的疾病控制率和轉化切除率[221]；而RAS野生型患者還可以采用化療聯(lián)合西妥昔單抗治療[222-223]。（1b類證據(jù)，A級推薦）對于dMMR/MSI-H的患者，相較于化療±靶向治療，帕博利珠單抗免疫檢查點抑制劑治療可明顯提高疾病控制率和轉化切除率[97,224]?？梢宰鳛槭走x。BRAF的狀態(tài)是重要的預后指標，BRAFV600E突變的結直腸癌肝轉移患者大多預后較差。有數(shù)據(jù)提示，對該類患者化療聯(lián)合抗EGFR治療的獲益比較有限[225]。因此，對BRAFV600E突變的結直腸癌肝轉移患者，初始治療采用化療聯(lián)合抗VEGF單抗也是值得考慮的選擇。有數(shù)據(jù)提示，對于RAS野生型的結直腸癌肝轉移患者，抗EGFR治療的療效與腫瘤部位存在相關性[208,222,226]。原發(fā)灶位于左半結腸（脾曲至直腸）肝轉移患者使用抗EGFR單抗在客觀緩解率和總生存上優(yōu)于抗VEGF單抗，而原發(fā)灶位于右半結腸（回盲部至脾曲）肝轉移患者，抗EGFR單抗在客觀反應率上優(yōu)于抗VEGF單抗，但總體生存不如抗VEGF單抗。以FOLFOXIRI為代表的三藥化療方案也有較高的切除轉化率[227-229]。在分子靶向藥物無法使用且綜合患者年齡、體能狀況及肝功能狀態(tài)等因素均適宜的情況下應該作為首選，但該方案的不良反應較多，應予以關注。目前，三藥化療方案聯(lián)合貝伐珠單抗的研究有了較好的臨床數(shù)據(jù)[229-232]；可在選擇性的患者中謹慎地應用[212,228,231]（2b類證據(jù)，B級推薦）。還有研究發(fā)現(xiàn)，三藥化療聯(lián)合抗EGFR單抗比單純三藥化療有更高的客觀緩解率，能潛在提高R0切除率，改善總體生存[226-227]（2b類證據(jù)，B級推薦）。（2）對于肝轉移灶始終無法達到NED的患者，5-FU+LV（或卡培他濱）聯(lián)合奧沙利鉑或伊立替康的化療方案是首選，也可以聯(lián)合分子靶向藥物治療[158,201,212]（2b類證據(jù)，B級推薦）。含奧沙利鉑和伊立替康的三藥化療盡管有較高的反應率，但毒性也較大，是否應在此類患者中應用尚不明確。2.誘導化療后病情緩解或穩(wěn)定，但肝轉移灶仍無法R0切除時可考慮進入維持治療（如采用毒性較低的5-FU+LV或卡培他濱單藥，均可聯(lián)合貝伐珠單抗）[233-237]或單獨使用貝伐珠單抗[238]或暫停化療，以降低持續(xù)高強度聯(lián)合化療的毒性反應[238-239]。3.初始化療病情進展后的化療選擇（1）FOLFOX（或CapeOX）方案±分子靶向治療，如果病情進展后可以考慮改用FOLFIRI（或mXELIRI[229]）方案；FOLFIRI方案±分子靶向治療，如果病情進展可考慮改用FOLFOX（或CapeOX）方案，仍可考慮與分子靶向藥物的聯(lián)合[240-242]。如果病情第二次進展，可以使用瑞戈非尼[243]或呋喹替尼[244]或西妥昔單抗[245-246]（未用過此類藥者，僅限RAS野生型，可聯(lián)合伊立替康）或曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）±貝伐珠單抗[247-248]或最佳支持治療[61]（2a類證據(jù)，B級推薦）。（2）5-FU+LV聯(lián)合分子靶向治療后如果病情進展，應改用FOLFOX、FOLFIRI或CapeOX（均可聯(lián)合分子靶向治療），病情再次進展時推薦瑞戈非尼或呋喹替尼或曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）或進行最佳支持治療[249]（3b類證據(jù)，B級推薦）。（3）已有研究表明，對于dMMR/MSI-H的結直腸癌肝轉移患者，免疫檢查點抑制劑治療用于二線及三線治療顯示出令人鼓舞的效果[250-253]。對于未使用過該類治療的dMMR/MSI-H患者可以優(yōu)先選擇免疫檢查點抑制劑。（4）對于三線失敗后的治療，目前尚無標準方案。據(jù)文獻報道，聯(lián)合抗BRAFV600E（伊立替康+抗EGFR+BRAF抑制劑，或抗EGFR+BRAF抑制劑±MEK抑制劑）的治療方案[38-39,254-257]、抗HER2治療（HER2陽性患者）[258-260]都能起到一定作用，但考慮到上述藥物的適應證和可及性問題，僅建議在臨床研究中謹慎使用，不做常規(guī)推薦。4.對于肝轉移為主的腫瘤負荷較大且藥物治療效果不明顯的患者，或者難治性患者，或者不能耐受系統(tǒng)治療的患者，可在適當時機聯(lián)合應用肝動脈灌注化療（HAI）、肝動脈化療栓塞（TACE），有助于延長疾病無進展時間和總體生存期[261-263]。尤其是藥物洗脫微球動脈化療栓塞（DEB-TACE），可以進一步提高療效[264-265]。但是單獨應用這些治療并不比全身化療更具優(yōu)勢[266-267]。（二）局部毀損治療對于無法手術切除的肝轉移灶，應根據(jù)其位置、治療目標、治療相關并發(fā)癥及患者自身情況，在系統(tǒng)性化療基礎上選擇適當?shù)木植繗p工具（如射頻消融、微波消融、冷凍治療、放射治療等）以加強局部病灶的控制，具體應由MDT進行決策并結合患者意愿。1.消融治療（1）射頻消融：射頻消融術使用方便，安全性好[268-270]；且能高效破壞肝轉移灶的腫瘤細胞。對于始終無法達到NED狀態(tài)的晚期結直腸肝轉移患者，現(xiàn)有資料表明，單獨使用射頻消融治療肝轉移的生存率僅略微高于其他非手術治療[271-274]。目前僅作為化療無效后的治療選擇或肝轉移灶術后復發(fā)的治療。建議應用時選擇肝轉移灶最大直徑<3cm[275]且一次消融最多5枚[15]。對于預期術后殘余肝臟體積過小時，可先切除部分較大的肝轉移灶，對剩余直徑<3cm的轉移病灶進行射頻消融。或對于一般情況不適宜、或不愿意接受手術治療的可切除結直腸癌肝轉移患者，也可以考慮射頻消融治療，但應注意避免肝外熱損傷[276-277]、針道轉移、感染和消融不徹底等問題。（2）微波消融：微波的傳導不受組織干燥碳化的限制，使腫瘤內部在較短的時間內就可產生較高的溫度和更大的消融帶，而使腫瘤細胞的壞死更徹底[278]。與單純化療相比，結合微波消融治療經過選擇的不可切除的結直腸癌肝轉移患者，可以更有效地提高生存率[279-281]。（3）冷凍治療：盡管冷凍治療嚴格挑選的不可切除的結直腸癌肝轉移患者在一定程度上提高了生存率[282-284]；但是較高的局部復發(fā)率和并發(fā)癥發(fā)生率（可達35%，包括ARDS和DIC等[285]）限制了該技術的廣泛應用。2.放射治療：對于直徑<3cm的肝臟寡轉移灶，立體定向放射治療（SBRT）可以取得較好的局部控制率。SBRT是一種精確的外放療技術，采用單次高劑量（5~30Gy）大分割（1~5次）照射，以取得類似外科手術的效果，又稱之為立體定向消融放療（SABR）。生物等效劑量（BED）與腫瘤控制率正相關，BED≥100Gy有更高的局控率。SABR安全性較高，常見不良反應為肝功能異常[286-288]及胃腸道反應。Child-Pugh評分、胃腸道疾病史、全身治療和腫瘤位置等需在實施SABR前評估。放射治療計劃設計時應避免危及胃腸、脊髓等器官的高劑量照射。（三）其他治療方法其他治療方法包括選擇性內放射（selectiveinternalradiotherapy，SIRT），無水酒精瘤內注射[289]、局部放射性粒子植入和中醫(yī)中藥治療等，可作為綜合治療的一部分，單獨使用可能會失去其治療意義。第二部分?診療流程第三部分?附錄附錄一?推薦級別的分類附錄二結直腸癌分期附錄三臨床危險評分（CRS）包括以下五項參數(shù)，每符合一項計1分（0~2分為CRS低評分，3~5分為CRS高評分）：1.原發(fā)腫瘤淋巴結陽性；2.同時性肝轉移或原發(fā)灶切除后無病生存時間<12個月；3.肝轉移腫瘤數(shù)目>1；4.術前CEA>200ng/ml；5.轉移腫瘤最大直徑>5cm。附錄四分子靶向藥物簡介在無法達到NED狀態(tài)的結直腸癌肝轉移治療中應用分子靶向藥物已被證實安全有效[290-292]，但目前的研究資料不建議多種靶向藥物聯(lián)合應用[293-296]。目前，中國大陸范圍內批準使用的分子靶向藥物如下：（1）西妥昔單抗：西妥昔單抗為人鼠嵌合型的EGFR單克隆抗體，單用或聯(lián)合化療治療結直腸癌肝轉移均有良好的臨床效果[297-301]。但是西妥昔單抗只對RAS基因野生型患者治療有較好的效果，而在RAS基因突變型患者中應用并不提高療效[302-304]。BRAF突變的患者獲益有限，這可能與疾病的不良預后有關[300,305-308]。目前認為可以同西妥昔單抗聯(lián)合的化療方案包括FOLFOX和FOLFIRI[226,297,309]，不建議其與CapeOX或5-FU推注方案聯(lián)用[308]，且對于西妥昔單抗的跨線治療是否有效仍存在爭議[310]。約有3%的患者會在西妥昔單抗的給藥過程中出現(xiàn)嚴重的輸液反應，包括過敏性反應，應引起足夠的重視。?含西妥昔單抗的方案西妥昔單抗首次劑量400mg/m2輸注，輸注時間為120min，然后每周250mg/m2輸注時間為120min，+FOLFOXIRI或FOLFIRI或FOLFOX。西妥昔單抗首次劑量400mg/m2輸注，輸注時間為120min，然后每2周500mg/m2輸注時間為120min，+FOLFOXIRI或FOLFIRI或FOLFOX。（2）貝伐珠單抗：貝伐珠單抗為人源化的VEGF單克隆抗體，聯(lián)合化療作為不可切除的結直腸癌肝轉移一線治療有良好的效果[311-314]。同樣，貝伐珠單抗在腫瘤進展后的二線治療上療效也得到了證實[314-318]（3b類證據(jù)，B級推薦）。但貝伐珠單抗易引起出血和傷口延遲愈合，如在其治療后需進行手術，建議手術時機選擇在最后一次貝伐珠單抗使用后的6~8周[190,319-321]。?含貝伐珠單抗的方案貝伐珠單抗5mg/kg靜脈滴注，每2周重復，+5-FU或FOLFOX或FOLFIRI或FOLFOXIRI貝伐珠單抗7.5mg/kg靜脈滴注，每3周重復，+CapeOX（3）瑞戈非尼：瑞戈非尼（Regorafenib）是一種口服多靶點酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可以阻斷數(shù)個促血管生成的血管內皮生長因子受體（VEGFR）、抑制與腫瘤生成和腫瘤微環(huán)境相關的多種激酶的活性。新近的臨床研究表明，對于RAS野生型的轉移性結直腸癌患者在初始化療進展后應用瑞戈非尼序貫二線化療聯(lián)合分子靶向藥物治療有更好的生存獲益[322]，但仍需更多的臨床研究證實。瑞戈非尼大部分的不良反應發(fā)生在治療的早期階段，主要包括手足皮膚反應、疲乏、腹瀉、高血壓、皮疹等，均可預測且可通過暫停給藥、劑量下調及對癥處理后緩解。目前，瑞戈非尼已獲批用于治療之前接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，以及既往接受過抗VEGF治療，抗EGFR治療（RAS野生型）的轉移性結直腸癌患者[243,323]。?瑞戈非尼用法瑞戈非尼160mg口服，每日1次，第1～21天，每28天重復（4）呋喹替尼：呋喹替尼（Fruquintinib）也是一種口服酪氨酸激酶抑制劑（TKI），高度選擇性抑制血管內皮生長因子受體（VEGFR）1、2和3三種亞型。呋喹替尼可抑制VEGFR磷酸化，從而抑制腫瘤血管生成，最終抑制腫瘤生長。全國多中心FRESCO研究發(fā)現(xiàn)對于二線或以上標準化療失敗的轉移性結直腸癌患者，呋喹替尼單藥治療顯著延長生存，且安全性良好，不良反應可控[244]。呋喹替尼常見的嚴重副作用為高血壓、手足綜合征和蛋白尿等。目前呋喹替尼已獲批用于既往接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，以及無論既往是否接受過抗VEGF治療或抗EGFR治療（RAS野生型）的轉移性結直腸癌患者。?呋喹替尼用法呋喹替尼5mg口服，每日1次，第1~21天，每28天重復附錄五化療方案?5-FU/LVLV500mg/m2靜脈滴注2h，每周1次×65-FU500mg/m2在LV滴注開始1h后靜脈推注，每周1次×6每8周重復5-FU370~400mg/m2+LV400mg/m2每日1次×5，每4周重復?卡培他濱卡培他濱1250mg/m2每日2次口服，第1~14天，每3周重復?FOLFOXmFOLFOX6奧沙利鉑85mg/m2?靜脈滴注2h，第1天LV400mg/m2?靜脈滴注2h，第1天5-FU400mg/m2?靜脈推注，第1天，然后1200mg/m2/d×2持續(xù)靜脈輸注（總量2400mg/m2，輸注46~48h）每2周重復?CapeOX奧沙利鉑130mg/m2，第1天卡培他濱850~1000mg/m2，每日2次，持續(xù)14d每3周重復?FOLFIRI伊立替康180mg/m2靜脈滴注30~120min，第1天LV400mg/m2與伊立替康同時輸注，持續(xù)時間相同，第1天5-FU400mg/m2靜脈推注，第1天，然后1200mg/m2/d×2持續(xù)靜脈輸注（總量2400mg/m2，輸注46~48h）每2周重復?mXELIRI伊立替康200mg/m2，第1天卡培他濱800mg/m2，每日2次，持續(xù)14d每3周重復?FOLFOXIRI伊立替康150mg/m2，奧沙利鉑85mg/m2，LV400mg/m2靜脈滴注，第1天5-FU2400mg/m2?48h持續(xù)滴注，第1天開始每2周重復?曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）35mg/m2（單次不超過80mg）口服，每日2次，第1~5天和第8~12天，每28天重復曲氟尿苷替匹嘧啶（TAS-102）是一種新型口服核苷類復方制劑，其中曲氟尿苷干擾癌細胞DNA合成，抑制細胞增殖，替匹嘧啶抑制曲氟尿苷的代謝降解，維持有效血藥濃度。國際多中心RECOURSE研究和TERRA研究均顯示TAS-102可降低疾病進展風險和死亡風險[247-248]。常見的不良反應以骨髓抑制為主，而手足綜合征、腹瀉等非血液學不良反應發(fā)生率較低。目前TAS-102已獲批用于既往接受過氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎的化療，以及無論既往是否接受過抗VEGF治療或抗EGFR治療（RAS野生型）的轉移性結直腸癌患者。?雷替曲塞雷替曲塞3mg/m2靜脈輸注，每3周重復雷替曲塞為抗代謝類葉酸類似物，特異性地抑制胸苷酸合成酶，導致DNA斷裂和細胞凋亡。目前已批準在患者無法接受聯(lián)合化療時，雷替曲塞單藥用于治療不適合5-FU/LV的晚期結直腸癌患者。主要的不良反應是對胃腸道、血液系統(tǒng)及肝功能的影響。附錄六免疫檢查點治療?帕博利珠單抗2mg/kg，第1天，每3周重復?納武利尤單抗3mg/kg，第1天，每2周重復?特瑞普利單抗3mg/kg，第1天，每2周重復?信迪利單抗200mg/次，第1天，每3周重復?卡瑞麗珠單抗200mg/次，第1天，每2周重復附錄七直腸癌的聯(lián)合放化療放療劑量總量45~54Gy，采用常規(guī)分割劑量（通常為35天），同時接受如下方案化療：●不伴有肝轉移：卡培他濱850~1000mg/m2，每日2次，每周5d●伴有肝轉移：奧沙利鉑每周60mg/m2，共6周；5-FU200mg/m2，第1~40天伊立替康50mg/m2，第1、8、15、22天；5-FU200mg/m2，第1~33天奧沙利鉑每周d160mg/m2，卡培他濱650mg/m2?bid，d1~d5，共6周附錄八肝動脈和結直腸腫瘤區(qū)域聯(lián)合灌注化療奧沙利鉑75mg/m2，F(xiàn)UDR650mg/m2，絲裂霉素8mg/m2采用股動脈穿刺法（Seldinger法），經動脈導管超選擇插管至結直腸腫瘤主要的滋養(yǎng)動脈內注入化療1/2劑量；再超選擇插管至肝固有動脈或肝腫瘤的滋養(yǎng)動脈內注入1/2劑量。2024年05月16日
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嚴盛主任醫(yī)師 浙江大學醫(yī)學院附屬第二醫(yī)院 肝膽胰外科 隨著化療效果的提高，肝轉移灶在化療后消失（Disappearing Liver Metastases， DLM）的情況也越來越多，肝轉移灶消失定義為進行術前化療后，肝轉移灶影像學消失，即所謂的影像學完全緩解。約10 - 25%的患者中會出現(xiàn)一個或多個CRLM化療后完全消失的情況[2]。 輔助治療效果的評判依賴于成像質量及其可檢出性，因此，其發(fā)生率和預后在很大程度上取決于所采用的成像方式。計算機斷層掃描(CT)由于其廣泛的可用性和較低的成本，仍然是最常用的診斷和監(jiān)測CRLM的方法，而磁共振成像(MRI)、正電子發(fā)射斷層掃描(PET)和超聲成像(US)也在特定的情況下使用。每種檢測CRLM方法的不同敏感性導致DLM發(fā)生率不同。 除去不同影像學評估的質量和效能的影響，臨床上用于治療CRLM的化療方案也會影響肝實質成像，從而影響病灶的檢出。例如5-氟尿嘧啶(5-FU)和伊立替康可能導致肝脂肪變性，而奧沙利鉑則可能導致血竇充血。這意味著CRLM周圍肝臟影像學特征的改變，導致CT無法辨別[2]。 病灶“消失”意味著“治愈”嗎？ 影像學完全緩解并不意味著病理上的完全緩解。由于目前沒有任何術前影像學檢查具有100%靈敏度，所以還是要進行手術探查，尤其是對存在DLM的患者。存在多發(fā)轉移的人群，如果僅部分病灶影像學消失，還是必須進行手術探查，在可行的情況下盡可能切除殘余肝轉移灶。對于這部分特殊患者應該進行多學科討論(MDT)，制定詳細的治療策略。 隨著手術技術提高及理念的優(yōu)化，結直腸癌肝轉移（CRLM）患者初始被評估為可切除的病例越來越多，治療結果也越來越好。同時，研究顯示肝切除術可以顯著提高患者五年生存率，手術切除也被公認為治療肝轉移的唯一可靠手段。 對于局限于肝轉移，但解剖上不能切除的患者，在某些情況下可以使用化療殺滅部分腫瘤，使患者從不可切除轉化為可切除狀態(tài)。此外，即使在最初評估為可切除的患者中，也可以在肝臟手術前進行全身化療，通過更早地解決潛在的微轉移性病灶來改善預后。 術前化療使得臨床醫(yī)生能夠宏觀上把控疾病的反應，進一步了解患者疾病的生物學特性?？梢灶A見，腫瘤在放射學和/或組織病理學上表現(xiàn)出良好反應的患者，生存期更長，治愈的可能性更高[3]。 參考文獻 1. Andre T, Boni C, Navarro M, et al. Improved overall survival with oxaliplatin, fluoroura- cil, and leucovorin as adjuvant treatment in stage II or III colon cancer in the MOSAIC trial. J Clin Oncol. 2009;27:3109–16. 2. Robinson PJ. The effects of cancer chemotherapy on liver imaging. Eur Radiol. 2009;19(7):1752–62. 3. Abdalla EK, Vauthey JN, Ellis LM, et al. Recurrence and outcomes following hepatic resection, radiofrequency ablation, and com- bined resection/ablation for colorectal liver metastases. Ann Surg. 2004;239:818–25; discus- sion 825–7.2021年08月15日1755
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周傳永主治醫(yī)師 北京腫瘤醫(yī)院 胃腸腫瘤中心 肝癌可分為原發(fā)性肝癌和轉移性肝癌或繼發(fā)性肝癌。轉移性肝癌是由身體其他部位的腫瘤轉移到肝臟，但是其生物學性質是和原發(fā)腫瘤一樣的。注意：轉移到肝臟的腫瘤與原發(fā)性肝癌是不一樣的。轉移性肝癌常見的原發(fā)腫瘤有結直腸癌、胃癌、膽囊癌、胰腺癌和卵巢癌等。腫瘤可通過血行、淋巴系統(tǒng)、直接蔓延等方式。肝轉移的數(shù)目可一個或數(shù)個。以結直腸癌肝轉移為例，可分為同時性肝轉移和異時性肝轉移。同時性肝轉移是指結直腸癌確診前或確診時發(fā)現(xiàn)的肝轉移。異時性肝轉移是指結直腸癌根治術后發(fā)現(xiàn)的肝轉移。對于肝轉移的病人來說，建議進行MDT多學科會診的治療模式，包括原發(fā)疾病的科室、肝膽外科、消化腫瘤內科、放療科、介入科、病理科和影像科等專業(yè)的醫(yī)生?？梢跃C合患者的一般狀況，給于最合理、最恰當?shù)木C合治療方案。2021年04月28日1045
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張偉主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學腫瘤醫(yī)院 肝膽腫瘤科 如何診斷肝轉移性腫瘤 肝臟轉移性腫瘤在晚期病例診斷往往很容易，但病情較輕的病例診斷常較困難。各種掃描技術已廣泛用于肝臟轉移性腫瘤的診斷，而且往往有很高的價值。盡管如此，這些技術并不能發(fā)現(xiàn)較小的轉移性病灶，也不能有效地將腫瘤與肝硬化及其他良性原因引起的肝臟腫塊區(qū)分開。一般地，超聲波，CT和MRI掃描比放射性核素掃描更準確?，F(xiàn)在，許多醫(yī)療中心都采用超聲掃描技術作為最初的檢查方法。在已確診患惡性腫瘤的病例也廣泛使用超聲檢查和肝功能試驗作為常規(guī)監(jiān)測有無肝臟轉移灶的方法。當惡性腫瘤的治療需確定是否有擴散時作這種檢查是合理的。不過，其敏感性及特異性均較低，從而大大降低了診斷價值。 肝活檢可確診肝臟轉移腫瘤，如果懷疑發(fā)生肝臟轉移腫瘤或治療需要組織學根據(jù)時應作肝活檢。大約65%的病例經肝活檢可獲得陽性結果，另有10%的病例經吸出液體的細胞學檢查證實，而且肝活檢在超聲波檢查引導下進行時，其陽性率可增加。不過，有些專家更喜歡在腹腔鏡直視下進行肝活檢，盡管這樣做更為復雜。2021年01月20日1281
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黃德波副主任醫(yī)師 泰安市腫瘤醫(yī)院 放療科 在臨床上有時會碰到一些出現(xiàn)淋巴結轉移或血行轉移的患者通過常規(guī)檢查怎么也找不到原發(fā)灶，令醫(yī)生和患者都非常困擾。怎么辦呢？1:做PET-CT:有些隱匿性的原發(fā)灶會浮出水面，解決！2：病理+免疫組化：提供病灶來源信息，解決！經過前兩部還沒明確怎么辦？進入真正的原發(fā)灶不明的腫瘤（CUP)流程，原發(fā)灶找不到也得治療?。?:能獲取組織的：做腫瘤組織二代測序（NGS):看看能否進一步提供來源信息呢，提供不了也不要緊，看一下對治療有益的信息，驅動基因是否突變（能否用靶向），TMB/MSI/PD-L1/TPS/CPS/IPS等等免疫相關指標（能否用免疫檢查點抑制劑）。2:不能獲取組織的：血無細胞DNA(cfDNA),同樣提供合理的用藥指導信息。經濟條件不好，做不了土豪檢測，用不了土豪藥物，只能等著嗎？地攤方案還是有的：1:病灶比較局限：放療?。?:病灶比較廣泛：化療??！3:病期晚/體質差/終末期：最佳支持治療?。∧橙嗽唬恨k法總比困難多！2020年06月19日2977
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鄭冰副主任醫(yī)師 天津醫(yī)科大學第二醫(yī)院 肛腸外科 肝移是結直腸癌最主要的死亡原因之一，約50—60%的結直腸癌患者最終出現(xiàn)肝轉移，其中同時性肝轉移有20－40％，異時性肝轉移有22％－50％。 手術后肝轉移即為異時性肝轉移?？刂飘悤r性肝轉移的發(fā)生率、有效治療異時性肝轉移已成為結直腸癌治療的重要部分。 結直腸癌肝轉移有哪些表現(xiàn)？ 早期可能沒有癥狀，只在復查中影像學上發(fā)現(xiàn)肝臟占位。隨著瘤體的生長可出現(xiàn)局部的不適、包塊，當壓迫總膽管時可出現(xiàn)黃染。 大多數(shù)肝功能基本正常，有相當一部分病人的腫瘤標記物如CEA 、CA199等在早期或在腫瘤隱匿轉移期即增高，并隨轉移瘤的生長進行性升高，因此術后監(jiān)測腫瘤標記物，特別在術前腫瘤標記物增高術后明顯下降的病例，是早期發(fā)現(xiàn)轉移瘤的很有效的途經。 影像學檢查在診斷結直腸癌術后肝轉移中發(fā)揮著積極的作用，特別是超聲波檢查，是一種經濟實用的手段。當CEA 、CA199提示有腫瘤復發(fā)的跡象，而超聲波檢查未見異常時，CT 、MRI可以較早期地發(fā)現(xiàn)病變。當然目前PET、PET/CT可以早期準確地發(fā)現(xiàn)腫瘤的肝臟轉移。 結直腸癌肝轉移該如何治療？ 腫瘤在轉移過程中，針對腫瘤細胞的移動、粘附、侵襲、腫瘤新生血管的形成等諸多環(huán)節(jié)及參與其中的細胞因子而進行的各種基因及分子水平的研究，都相當活躍并取得了可喜的成果，有的已經進入臨床研究，這將進一步改善結直腸癌患者的生存。但是就目前而言，外科手術治療仍然是治療結直腸癌肝轉移的重要的有效的手段。 研究表明接受手術切除的病例5年生存率達到了28％，未做治療的結直腸癌肝轉移病人5年生存率為0。另一項針對孤立性肝轉移性結直腸癌的研究顯示，不切除的病例組中位生存期為19月，5年生存率0％，而手術切除的病例組中位生存期為36月，5年生存率25％。綜合文獻報道，結直腸癌孤立性肝轉移的病例，手術切除和非手術治療的5年生存率分別為25－38％及0－2％。 肝臟轉移性結直腸癌的手術適應證為： 患者肝外轉移及局部復發(fā)病變可以切除，手術切除全部病灶的同時并能保證有足夠的殘留肝臟以確保術中及術后的進一步抗腫瘤治療，而不出現(xiàn)肝功能的衰竭。如果殘余肝臟完全正常，切除6－8個解剖肝段（相當于肝體積的75％）術后不會出現(xiàn)肝功能衰竭。 相反殘余肝臟功能不正常，就不能施行大范圍的肝臟切除，特別是應該考慮到術后病人尚需進一步的抗腫瘤治療，殘余肝臟能否耐受進一步的打擊。 肝轉移灶的定位也相當重要，術前可以根據(jù)CT 、MRI等影像學資料加以明確，術中結合觸摸以發(fā)現(xiàn)轉移病灶，若病灶深在無法觸及，也可以結合術中超聲波檢查明確。 手術方式有哪些？ 至于手術方式，是采取單純的楔形切除還是肝段、肝葉切除，應根據(jù)術中的具體情況結合病人的全身情況確定。若術中病情不穩(wěn)定，或切除范圍過大，或難度過大，可以采取術中直視或結合超聲波定位下行病灶的微波固化、射頻消融及藥物注射等治療以達到手術切除效果，不必過分強調手術切除。 至于不能切除的肝轉移病灶或者病人一般情況差，不能耐受手術的病例，同樣可以在CT、超聲波定位引導下行轉移病灶的微波固化、射頻消融及藥物注射等治療，并且可以根據(jù)病人的耐受情況一次或多次治療以期達到消除肝臟轉移病灶的目的。肝動脈的介入治療在肝轉移癌的治療中也可以取得一定的效果。 總之，結直腸癌術后肝轉移病灶的治療直接關系到結直腸癌患者的生存，目前手術切除仍為首選的治療方法。2020年06月05日14209
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