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史憲杰主任醫(yī)師 中山大學(xué)附屬第八醫(yī)院 肝膽胰外科 ?原創(chuàng)小小熊腫瘤醫(yī)學(xué)論壇?2024年10月11日18:37廣東2人?近日，首個來自歐洲20家中心的化療聯(lián)合肝移植治療永久性不可切除的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移臨床隨機(jī)試驗（TransMet試驗）研究結(jié)果發(fā)表于《柳葉刀》（TheLancet）。結(jié)果顯示：相比于單純化療，采用肝移植加化療方案治療的患者，5年生存率可達(dá)到73.2%。研究結(jié)果支持肝移植作為永久不可切除的肝轉(zhuǎn)移患者治療新選擇。???圖1文章封面截圖研究背景??完全手術(shù)切除加全身化療是治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的最佳治療方法，以獲得長期生存率（5年生存率約40%）和治愈可能。然而，只有不到30%的患者被認(rèn)為有初始可切除的轉(zhuǎn)移，適合早期手術(shù)，而且手術(shù)的潛在治愈方法仍然很差。??腫瘤降期是促進(jìn)最初不可切除的結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行二次切除的主要治療目標(biāo)。在一項大型回顧性研究中，發(fā)現(xiàn)化療反應(yīng)后完全切除與33%的5年生存率相關(guān)。盡管在使用雙藥或三藥方案進(jìn)行靶向治療的3期隨機(jī)對照試驗中反應(yīng)率很高（54?80%），但只有13-50%的患者進(jìn)行了二次根治性手術(shù)。因此，全身化療代表了大多數(shù)永久不可切除的結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者的標(biāo)準(zhǔn)治療。??然而，在1980-1990年代在歐洲接受肝移植的50例結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者的初步結(jié)果顯示，5年生存率只有18%。由于器官稀缺和肝移植的常見適應(yīng)癥中生存率高，結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是肝移植的禁忌癥。??盡管有國際建議，但“肝移植加化療與單獨化療”需要在系統(tǒng)治療的持續(xù)改進(jìn)下進(jìn)行驗證。肝移植加肝轉(zhuǎn)移治療結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移的結(jié)果應(yīng)在肝移植適應(yīng)癥內(nèi)進(jìn)行評估，預(yù)計5年生存率為70?80%。最近的一項系統(tǒng)綜述得出結(jié)論，需要從正在進(jìn)行的前瞻性試驗中獲得進(jìn)一步的證據(jù)來確定肝移植是否以及在何種程度上在肝臟手術(shù)不可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌中發(fā)揮作用。因此，TransMet試驗（NCT02597348）開始評估肝移植加化療與單純化療在永久不可切除的結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者中的潛在臨床益處。??試驗方法??TransMet是一項多中心、開放標(biāo)簽、前瞻性、隨機(jī)對照試驗，在歐洲20家三級醫(yī)療中心進(jìn)行?；颊吣挲g在18-65歲之間，EasternCooperativeOncologyGroup體能評分為0-1分，不可切除的BRAF野生型結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移灶，對系統(tǒng)性化療（≥3個月，≤3線）有反應(yīng)，且無其他部位的轉(zhuǎn)移病灶的患者可參與入組。??患者按區(qū)組隨機(jī)分配（1:1）接受肝移植加化療或單純化療。肝移植加化療組在最后一次化療周期后接受肝移植的時間不超過2個月。在隨機(jī)分配時，肝移植加化療組接受的化療周期數(shù)中位數(shù)為21.0個，而單純化療組接受的化療周期數(shù)中位數(shù)為17.0個，最多接受三線化療。一線化療期間，64/94例患者接受雙藥化療，30/94例患者接受三藥方案化療；76/94例患者（80%）接受了靶向治療。移植患者接受個性化免疫抑制治療術(shù)后接受化療，化療組繼續(xù)接受化療。主要終點是分析意向治療和符合方案人群的5年總生存率。在接受治療的人群中評估了安全性事件。該研究已在ClinicalTrials.gov注冊（NCT02597348），并且已完成招募。???圖2試驗流程圖試驗結(jié)果??患者基線數(shù)據(jù)?在2016年2月18日至2021年7月5日期間，對157名患者進(jìn)行了資格評估，63名患者被排除（圖2）。在4例在原發(fā)腫瘤切除前被要求合格的患者中，3例因肝外腫瘤（n=2）或潛在可切除的結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移（n=1）而被排除，1例在原發(fā)腫瘤切除后4個月被隨機(jī)分配。因此，94例患者被納入意向治療人群，其中肝移植加化療組47例，單純化療組47例。排除肝移植合并重大偏差的患者后，肝移植聯(lián)合化療組36例，單純化療組38例。兩組患者在診斷時的基線疾病特征（表1）和隨機(jī)分組（表2）是相似的。???表1在意向治療人群中診斷結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移的基線特征?表2：在意向治療人群中，隨機(jī)分組時的基線特征???總生存期和無進(jìn)展生存期?在意向治療人群中，在數(shù)據(jù)截止時，中位隨訪59.3個月后，報告了56例死亡。肝移植加化療組的中位生存期未達(dá)到，化療組的中位生存期為29.7個月。肝移植加化療的5年總生存率為56.6%，化療組的5年總生存率為12.6%（圖3）。???圖3意向治療人群總生存期肝移植加化療組60個月預(yù)估的限制性平均生存時間為43.9個月，化療組為31.3個月，相當(dāng)于肝移植加化療組限制性平均生存時間增加了12.6個月。在意向治療分析中，肝移植加化療組的3年總生存率為65.5%，化療組的3年總生存率為38.9%。??在符合方案人群中，肝移植加化療組的5年總生存率為73.2%，化療組為9.3%。肝移植加化療組的中位生存期未達(dá)到，化療組為26.6個月（圖4)。???圖4符合方案人群的總生存期肝移植加化療組的中位無進(jìn)展生存期為17.4個月，化療組為6.4個月，兩組的3年無進(jìn)展生存率為32.9%和3.9%，5年無進(jìn)展生存率分別為19.9%和0%（圖5)。???圖5符合方案人群的無進(jìn)展生存期在符合方案分析的36例接受移植的患者中，26例（72%）出現(xiàn)肝臟（1例4%）、肺(14例54%）、淋巴結(jié)（3例12%）、其他部位（5例19%）或多個部位（3例12%）的孤立性復(fù)發(fā)。這26例患者中有19例（73%）接受了化療。12例（46%）患者進(jìn)行了具有治療目的的手術(shù)或局部消融。肝移植加化療組患者首次復(fù)發(fā)均未接受最佳支持治療。肝移植加化療組的中位繼發(fā)性無進(jìn)展生存期為35.4個月，5年二次無進(jìn)展生存率為36.1%（圖6）。在符合方案人群的最后一次隨訪中，肝移植加化療組的36例患者中有15例（42%）無疾病存活，而單獨化療組有1例（3%）存活。???圖6在符合方案人群中，化療聯(lián)合肝移植組的二次無進(jìn)展生存期??安全性?安全性方面，肝移植加化療組中3例患者因原發(fā)性無功能等原因再次接受移植治療，1例患者術(shù)后死于多器官功能衰竭，常見3級及以上嚴(yán)重并發(fā)癥主要為膽道并發(fā)癥、肺部并發(fā)癥、早期同種異體移植物功能障礙等。符合治療方案人群中，肝移植加化療組接受移植后化療的患者中，36%（8/22）觀察到3級或4級毒性，而單純化療組中這一比例為47%（17/36）。??試驗結(jié)論??本研究表明，與單獨化療相比，肝移植聯(lián)合化療顯著提高了不可切除的結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移患者的總生存期，并提供了治愈的潛力。肝移植后患者的生存率，當(dāng)有效執(zhí)行時，與肝移植的常見指征相似。這些結(jié)果支持驗證肝移植作為永久不可切除的僅肝臟轉(zhuǎn)移患者的新標(biāo)準(zhǔn)選擇。??參考資料：trialAdam,RenéAdam,Renéetal.Livertransplantationpluschemotherapyversuschemotherapyaloneinpatientswithpermanentlyunresectablecolorectallivermetastases(TransMet):resultsfromamulticentre,open-label,prospective,randomisedcontrolled.TheLancet,Volume404,Issue10458,1107-1118?編輯：小小熊2024年12月01日
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呂益忠主任醫(yī)師 南京醫(yī)科大學(xué)附屬逸夫醫(yī)院 DSA介入治療中心 結(jié)直腸癌是我國最常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率和死亡率均呈上升趨勢，且年輕化趨勢明顯。肝臟是結(jié)直腸癌腫瘤血管最主要的回歸靶器官，約15%——25%結(jié)直腸癌患者初診時合并肝轉(zhuǎn)移，且80%——90%肝轉(zhuǎn)移灶無法獲得根治性切除。結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移是患者最主要的死亡原因。 對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移國家近期連續(xù)出臺了專家共識和治療指南，提倡多學(xué)科會診。由于我國存在患者首診制模式，各首診醫(yī)生對治療指南的解讀也有一定差異，故結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的治療存在百家爭鳴的現(xiàn)狀。如上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院等不同專家的解讀，并特別提及介入治療在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中的地位問題。 對肝臟轉(zhuǎn)移性腫瘤的介入治療包括射頻或微波消融、血管內(nèi)栓塞化療等方法，其優(yōu)點是創(chuàng)傷小，療效高，副作用低，并發(fā)癥少。因為任何抗腫瘤藥物都是經(jīng)過血液循環(huán)途徑進(jìn)入腫瘤供血動脈血管而發(fā)揮抗腫瘤作用，介入治療可通過血管內(nèi)途徑，用導(dǎo)管直接進(jìn)入腫瘤供血動脈灌注抗腫瘤藥物，避免了單純靜脈給藥導(dǎo)致的血液循環(huán)中的無效藥物，相對降低了藥物的副作用。 目前介入治療在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的綜合治療中非常流行，并聯(lián)合一定的分子靶向藥物治療，對患者延長生命、提高生活質(zhì)量發(fā)揮著重要作用。2020年04月17日1365
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